Согласно этой теории, фибробласты человека
способны делиться только ограниченное число
раз (75-80 раз), после чего их способность к
пролиферации исчерпывается, и в таком состоянии
они способны находиться длительное время. Данное
свойство получило название «клеточное старение»
(«предел Хейфлика»), наследуется генетически и
связано с запрограммированным ингибированием
митотического потенциала в процессе
терминальной дифференцировки клеток человека
Предел или лимит Хейфлика (англ. Hayflick limit) -
Граница количества делений соматических клеток, названа в честь её открывателя Леонарда Хейфлика. В 1961 году Хейфлик наблюдал, как клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе.
Данная граница была найдена в культурах всех полностью дифференцированных клеток как человека, так и других многоклеточных организмов. Максимальное число делений клетки различно в зависимости от её типа и ещё сильнее различается в зависимости от организма, которому эта клетка принадлежит. Для большинства человеческих клеток предел Хейфлика составляет 52 деления.
Граница Хейфлика связана с сокращением размера теломер, участков ДНК на концах хромосом. Как известно, молекула ДНК способна к репликации перед каждым делением клетки. При этом имеющиеся у неё на концах теломеры после каждого деления клетки укорачиваются. Теломеры укорачиваются весьма медленно - по несколько (3-6) нуклеотидов за клеточный цикл, то есть за количество делений, соответствующее лимиту Хейфлика, они укоротятся всего на 150-300 нуклеотидов. Таким образом, чем короче у ДНК «теломерный хвост», тем больше делений у неё прошло, а значит - тем старше клетка.
В клетке существует фермент теломеразы, активность которого может обеспечивать удлинение теломер, при этом удлиняется и жизнь клетки. Клетки, в которых функционирует теломераза (половые, раковые), бессмертны. В обычных (соматических) клетках, из которых в основном и состоит организм, теломераза «не работает», поэтому теломеры при каждом делении клетки укорачиваются, что в конечном итоге приводит к её гибели в пределах лимита Хейфлика, потому что другой фермент - ДНК-полимераза - не способен реплицировать концы молекулы ДНК.
В настоящее время предложена эпигенетическая теория старения, которая объясняет эрозию теломер, прежде всего активностью клеточных рекомбиназ, активизирующихся в ответ на повреждения ДНК, вызванные, главным образом, возрастной депрессией мобильных элементов генома. Когда после определённого числа делений теломеры исчезают совсем, клетка замирает в определённой стадии клеточного цикла или запускает программу апоптоза - открытого во второй половине 20 века явления плавного разрушения клетки, проявляющегося в уменьшении размера клетки и минимизации количества вещества, попадающего в межклеточное пространство после её разрушения.
Принципиально, эксперимент проведённый Леонардом Хейфликом в коллаборации с Полом Мурхедом, был довольно простым: смешивали равные части нормальных мужских и женских фибробластов, различавшихся по количеству пройденных клеточных делений (мужские - 40 делений, женские - 10 делений) для того, чтобы фибробласты можно было отличить друг от друга в дальнейшем. Параллельно был поставлен контроль с мужскими 40-дневными фибробластами. Когда же контрольная несмешанная популяция мужских клеток перестала делиться, то смешанная опытная культура содержала только женские клетки, ведь все мужские клетки уже погибли. На основании этого Хейфлик сделал вывод, что нормальные клетки имеют ограниченную способность к делению в отличие от раковых клеток, которые иммортальны. Так было выдвинуто предположение, что так называемые «митотические часы» находятся внутри каждой клетки, на основании следующих наблюдений:
Нормальные фетальные фибробласты человека в культуре способны удваивать популяцию только ограниченное количество раз;
Клетки, которые подверглись криогенной обработке, «помнят», сколько раз они делились до заморозки.
Биологический смысл явления
В настоящее время главенствует точка зрения, связывающая лимит Хейфлика с проявлением механизма подавления опухолеобразования, возникшего у многоклеточных организмов. Другими словами, опухолесупрессорные механизмы, такие как репликативное старение и апоптоз, бесспорно полезны в раннем онтогенезе и зрелости, но побочно являются причиной старения - ограничивают продолжительность жизни в результате накопления дисфункциональных стареющих клеток или избыточной гибели функциональных.
Anоптоз - программированная клеточная гибель. В организме апоптоз выступает как неотъемлемый компонент механизма поддержания клеточного гомеостаза. Для организма в целом «безопаснее» иметь механизм элиминации генетически поврежденных клеток, чем риск возникновения очагов неконтролируемого автономного роста. Апоптоз выступает в качестве одного из механизмов, защищающих организм от клеток, несущих генетические повреждения, предрасполагающие к злокачественному перерождению. В коже пожилых людей в большом количестве содержатся стареющие фибробласты. Хорошо известны высокая чувствительность кожи пожилых людей к канцерогенному действию ультрафиолетовых лучей и сниженная способность к заживлению ран. Накопление с возрастом в тканях стареющих клеток, резистентных к апоптозу, возможно, является одной из причин, приводящей, в конечном счете к неоплазиям, нейродегенеративным процессам и смерти.
С тех пор как в 2009 году Нобелевскую премию вручили за открытие механизма защиты хромосом теломерами , лаборатории по всему миру стали предлагать услугу исследования длины теломер с целью определения "биологического возраста". Например, в одном из учреждений Москвы данный анализ обойдется клиенту в 18 000 рублей . В чем суть этого открытия, влияет ли длина теломер на продолжительность жизни человека и стоит ли тратиться на данное обследование - об этом моя сегодняшняя статья.Предел Хейфлика
В 1961 году Леонард Хейфлик, наблюдая за культивированием фибробластов человека, обнаружил гибель культуры после 50 делений. Клетки можно было переносить из среды в среду, замораживать на любой срок, но и после размораживания они каким-то образом "помнили" сколько уже произошло делений и делились столько раз сколько осталась до 50. Названное в честь ученого явление - предел Хейфлика - годами оставалось необъяснимым, но уже тогда заговорили про запрограммированную в генах продолжительность жизни человека.
Лишь в 1971 году Алексей Оловников обратил внимание, что предел Хейфлика характерен для клеток с незамкнутой в кольцо ДНК, в то время как бактерии с кольцевой ДНК размножаются без ограничений. Ученый выдвинул гипотезу маргинотомии , которая предполагала, что лимит деления клеток с линейной ДНК обусловлен неполным копированием концевых участков хромосомы в момент деления клетки. Идея Оловникова гениальна и одновременно проста, ее легко объяснить даже школьнику. Попробую рассказать об этом в контексте эволюционной теории.
Когда клетка готовится к делению, фермент ДНК-полимераза проходит вдоль хромосомы с целью создания ее копии. Если хромосома имеет кольцевое строение, фермент благополучно завершает полный круг, а концы копии слипаются с образованием хромосомы для новой клетки.
В эпоху одноклеточных организмов хромосомы имели кольцевое строение. Но иногда в результате мутаций случалось так, что концы новой хромосомы не слипались с образованием кольца, и нить ДНК оставалась незамкнутой. Примерно так появились бактерии с линейными хромосомами . Получившая такую хромосому бактерия сталкивалась с проблемой копирования, когда приходил черед ее собственного деления. Полимераза, добежав до конца линейной хромосомы, останавливается и не может скопировать концевой участок, примерно равный собственной длине фермента.
Данная идея озарила Оловникова, когда он спустился в метро после лекции об экспериментах Хейфлика в МГУ. Он рассуждал: "происходящее с полимеразой на линейных хромосомах аналогично тому, как второй вагон поезда никогда не доедет до тупика и остановится на расстоянии равное длине локомотива". Но вернемся к эволюционной теории, чтобы понять, как природа решила проблему бактерий с линейными хромосомами.
Склонность к образованию линейных хромосом могла передаваться по наследству дочерним клеткам, и с каждым поколением геном дочерних бактерий укорачивался. Как только недокопированным оказывался жизненно важный для бактерии ген - колония прекращала рост и погибала. Поэтому первое время бактерии с линейными хромосомами быстро отсеивались в результате естественного отбора.
Однако некоторые из таких бактерий в результате случайных вирусных вставок получили дополнительные концы на хромосомах, которые служили своеобразным резервом - данные концевые участки хромосомы могли укорачиваться с каждым делением без угрозы для важных генов. Оловников, предполагая наличие данных участков на концах линейных хромосом человека, назвал их телогенами
(совр. назв. - теломеры
).
Ок, но ведь и теломеры рано или поздно через 50-100-200 делений израсходуются, и гибель колонии бактерий с линейными хромосомами кажется неизбежной. Более того, линейные хромосомы - единственный вариант организации ДНК и для всех существующих многоклеточных включая человека. Почему на первый взгляд дефектные линейные хромосомы достались высокоразвитым организмам? Предположительно, для первых многоклеточных способность к неограниченному делению оказалось вредна. Только представьте, что ваши клетки беспрепятственно удваиваются, превращая ваше красивое тело в эмбриональную биомассу. А ведь у первых многоклеточных не было иммунной и гормональной систем и других механизмов регулирующих деление клеток. Возможно, поэтому естественный отбор благоприятствовал многоклеточным, которые возникли из одноклеточных с линейными хромосомами.
Итак, теломеры конечны, а природа требует продолжения рода. Как объяснить образование организма человека в триллионы клеток из одной зиготы без укорочения теломер? Для разрешения данного противоречия гениальный Оловников предсказал, что теломеры способны наращиваться специальным ферментом, которому дал название тандем-полимераза
(совр. назв. - теломераза
). Спустя много лет американские ученые экспериментально подтвердили догадки Оловникова и доказали, что теломераза способна прикрепляться к концу хромосомы и, выступая в роли матрицы, наращивать теломеры, за что в 2009 году получили Нобелевскую премию .
Предел Хейфлика в организме человека
В современных организмах животных и человека проблема предела Хейфлика не так актуальна - до сих пор не удалось установить связь длинны теломер с продолжительностью жизни. Поэтому не стоит спешить платить деньги за исследование длинны теломер. Кроме того данный механизм ограничения деления клеток вряд ли способен остановить рак. Как стволовые, так и раковые клетки легко наращивают теломеры своих хромосом повышая активность теломеразы. Наглядным примером может служить культура клеток, полученная 60 лет назад из опухоли шейки матки американки Генриетты Лакс . Ее клетки до сих пор используют в лабораториях всего мира, они летали в космос и их взрывали атомной бомбой, с их помощью разработаны вакцины и лекарства от рака, а в этом году про них даже сняли художественный фильм . Знаменитые клетки HeLa (от He
nrietta La
cks) пережили саму женщину и ее детей, а по своей биомассе многократно переросли массу всех их вместе взятых. Таким образом теломераза легко решает проблему предела Хейфлика.
Кроме того способность стволовых клеток к ассиметричному делению не только решает проблему предела Хейфлика без участия теломеразы, но и проблему накопления мутаций, частота которых увеличивается с каждым делением клетки. Новые данные о делении стволовых клеток создают предпосылки к потенциальному бессмертию не только отдельных клеток, но и всего организма.
Ассиметричное деление - потенциал к бессмертию
Логично, что деление одной клетки заканчивается образованием двух дочерних, одна из которых содержит исходную хромосому, а второй достается ее копия. Даже если речь идет о делении клетки с кольцевой хромосомой, то дочерние клетки не эквивалентны друг другу, так как в процессе копирования ДНК неизбежно происходят ошибки, которые достаются дочерней клетке, получившей копию хромосомы. Если же говорить о делении клеток с линейной хромосомой, то дочерняя клетка получившая копию не только содержит больше мутаций, но и получит укороченные теломеры. Таким образом можно предположить, что через много циклов делений стволовой клетки в организме будет существовать одна клетка с исходной хромосомой, а все остальные будут содержать укороченые копии с мутациями.
Учитывая, что через несколько циклов делений происходит постепенное созревание (дифференцировка) клеток, то рано или поздно клетка с исходной хромосомой, как и все клетки ее поколения, выполнив свою функцию, погибнет, как ежедневно гибнут миллиарды клеток крови, кожи или эпителия кишечника. При таком раскладе мы вынуждены признать, что все исходные стволовые клетки, запасенные в нашем теле еще в утробе матери, расходуются и с возрастом неизбежно накапливаются мутации, а теломеры неизбежно укорачиваются. Именно так долгое время объяснялось неизбежное дряхление и смертность нашего тела.
Однако в 1975 году была выдвинута гипотеза ассиметричного деления , предполагающая, что деление стволовой клетки заканчивается образованием не двух дочерних клеток, а одной, вторая клетка при этом остается стволовой. В 2010 году экспериментально было подтверждено , что процесс распределения исходной хромосомы и ее копии ассиметричен. Оказалось, что исходные хромосомы остаются в стволовой клетке, которая сохраняет свою стволовость,
а копии оказываются в дочерней клетке, которая образует колонию постепенно дифференцирующихся клеток с ограниченным сроком службы.
При таком раскладе стволовые клетки обладают буквально неисчерпаемым потенциалом к самоподдержанию:
1. Сохраняют исходное ДНК не накапливая мутации и не рискуя остаться без теломер;
2. Редко делятся, мало синтезируют белков и метаболически слабоактивны, а значит легче других клеток переживают недостаток кислорода и питания, интоксикацию и радиацию;
3. Не дифференцируются в зрелые клетки и не расходуются в течении жизни.
Заключение
В своей лаборатории я выращиваю вот такие гигантские колонии клеток крови всего за 10 дней. Каждое красное пятно - это тысячи молодых эритроцитов, образованных из одной-единственной стволовой клетки. Не исключено, что родоначальница колонии где-то среди них и готова образовать еще не одну такую колонию - достаточно изменить концентрацию гормоноподобных стимуляторов деления.
Примерно так это происходит и в костном мозге у каждого из нас в течении жизни. Большинство зрелых клеток крови живут от нескольких минут до нескольких месяцев, поэтому ежедневно требуется возобновление миллиардов клеток крови.
Но почему с возрастом процессы возобновления крови и других тканей организма замедляются? Я придерживаюсь версии, что стволовые клетки остаются жизнеспособными всю нашу жизнь. А замедление процессов регенерации обусловлено "замуровыванием" стволовых клеток соединительными тканями, в результате чего они перестают получать сигналы от макроорганизма о необходимости в обновлении.
О том почему так происходит - расскажу как-нибудь в следующий раз. Чтобы не пропустить обновления - ! А если у вас нет аккаунта в ЖЖ, подписывайтесь на обновления в
Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: <Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.
Подходы к классификации теорий старения
Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые запрограммированные <биологические часы>, такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории и теории накопления повреждений. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.
Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.
Классификация теорий стохастического старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Теория cоматических мутаций - Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
- Катастрофа ошибок - Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
- Повреждения ДНК, репарация ДНК - Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
- Повреждения белков - Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
- Перекрестные сшивки - Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
- Износ - Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма
Классификация теорий программированного старения
(Schulz-Aellen, 1997)
- Генетические теории - Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
- Гены смерти - Существуют гены клеточной гибели
- Избирательная гибель - Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
- Укорочение теломер - Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
- Нарушения дифференцировки - Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
- Накопление <загрязнений> - Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
- Нейроэндокринные теории - Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
- Иммунологическая теория - Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
- Метаболические теории - Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
- Свободно-радикальная теория - Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
- Часы старения - Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
- Эволюционные теории - Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство
Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции
(Yin, Chen, 2005)
Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)
Органный уровень
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга
Клеточный уровень
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961
Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971
Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994
Свободнорадикальная теория старения Дэнхема Хармана
Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика
Элевационная теория старения
Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни - это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.
Скачать книгу В.Дильмана "Большие биологические часы"
Теория расходуемой (одноразовой) сомы
Теория перекрестных сшивок
Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь - всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков - потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.
Теория ошибок
Гипотеза <старения по ошибке> была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория апоптоза (самоубийства клеток)
Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. <листопад>) - процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии - изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток - перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью "Новой Газете"
Адаптационно-регуляторная теория
Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. <Изюминка> теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс <антистарения>, для которого Фролькис предложил термин <витаукт> (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.
Редусомная теория Оловникова
Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы - это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению. Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма . В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением. По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возраст-зависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу. Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой - специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные. В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак.
В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны ), а другие - постмитотические - не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.
В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть пул постоянно делящихся клеток, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Обновление клеток может происходить довольно интенсивно: так, клетки соединительной ткани в поджелудочной железе заменяются каждые 24 часа, клетки слизистой желудка - каждые три дня, лейкоциты - каждые 10 дней, клетки кожи - каждые шесть недель, примерно 70 г пролиферирующих клеток тонкого кишечника удаляется из организма ежедневно .
Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда .
Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных - тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.
Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе - злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4–6 мутаций . Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой - это подсчитано для фибробластов человека - должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет) .
Стоит, в прочем, помнить, что мутация мутации рознь, и согласно новейшим геномным исследованиям в каждом поколении человек приобретает около 60 новых мутаций (которых не было в ДНК у его родителей). Очевидно, что большая часть из них вполне нейтральная (см. «Перевалило за тысячу: третья фаза геномики человека »). - Ред.
В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей . Один из них - репликативное старение клеток (сенесценция ), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла . При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апоптозу.
Лимит Хейфлика
Феномен старения клеток был впервые открыт в 1961 г. Леонардом Хейфликом с коллегами на культуре фибробластов. Оказалось, что клетки в культуре фибробластов человека при хороших условиях живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз, - и это число стали называть лимитом Хейфлика , . До открытия Хейфлика господствовала точка зрения, что клетки бессмертны, а старение и смерть - это свойство организма в целом.
Эта концепция считалась неопровержимой во многом благодаря экспериментам Карреля, который поддерживал культуру клеток сердца цыпленка 34 года (ее выбросили лишь после его смерти). Однако, как выяснилось впоследствии, бессмертие культуры Карреля было артефактом, поскольку вместе с эмбриональной сывороткой, которая добавлялась в культуральную среду для роста клеток, туда попадали и сами эмбриональные клетки (и, скорее всего, культура Карреля стала уже далеко не тем, чем была в начале).
По-настоящему бессмертными являются раковые клетки. Так, клетки HeLa , выделенные в 1951 г. из опухоли шейки матки Генриетты Лакс , до сих пор используются цитологами (в частности, c помощью клеток HeLa была разработана вакцина против полиомиелита). Эти клетки даже побывали в космосе.
О захватывающей истории бессмертия Генриетты Лакс см. в статье «Бессмертные клетки Генриетты Лакс », а также «Наследники клеток HeLa ». - Ред.
Как выяснилось, лимит Хейфлика зависит от возраста: чем старше человек, тем меньшее число раз удваиваются его клетки в культуре. Интересно, что замороженные клетки при разморозке и последующем культивировании как будто помнят число делений до замораживания. Фактически, внутри клетки существует «счетчик делений», и по достижении определенного предела (лимита Хейфлика) клетка перестает делиться - становится сенесцентной. Сенесцентные (старые) клетки имеют специфическую морфологию - они крупные, уплощенные, с большими ядрами, сильно вакуолизированы, у них меняется профиль экспрессии генов. В большинстве случаев они устойчивы к апоптозу.
Однако старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало! Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний - так называемое старческое «стерильное» воспаление , которое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.
Еще один важный фактор биологического старения - строение хромосом и их кончиков - теломеров.
Теломерная теория старения
Рисунок 1. Теломеры - концевые участки хромосом. Поскольку хромосом у человека 23 пары (то есть, 46 штук), теломер получается 92.
В 1971 году наш соотечественник Алексей Матвеевич Оловников предположил, что лимит Хейфлика связан с «недорепликацией» концевых участков линейных хромосом (они имеют специальное название - теломеры ). Дело в том, что в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого кончика , . Кроме того, Оловников предсказал существование теломеразы (фермента, добавляющего повторяющиеся последовательности ДНК на концы хромосом), исходя из того факта, что иначе в активно делящихся клетках ДНК быстро бы «съелась», и генетический материал был бы утерян. (Проблема в том, что активность теломеразы угасает в большинстве дифференцированных клеток.)
Теломеры (рис. 1) играют важную роль: они стабилизируют кончики хромосом, которые иначе, как говорят цитогенетики, стали бы «липкими», т.е. подверженными разнообразным хромосомным аберрациям, что приводит к деградации генетического материала. Теломеры состоят из повторяющихся (1000–2000 раз) последовательностей (5′-TTAGGG-3′), что в сумме дает 10–15 тысяч нуклеотидных пар на каждый хромосомный кончик. На 3′-конце теломеры имеют довольно длинный однонитевой участок ДНК (150–200 нуклеотидов), участвующий в образовании петли по типу лассо , (рис. 2). С теломерами связано несколько белков, образующих защитный «колпачок» - этот комплекс называется шелтерином (рис. 3). Шелтерин предохраняет теломеры от действия нуклеаз и слипания и, видимо, именно он сохраняет целостность хромосомы.
Рисунок 2. Состав и структура теломер. Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению .
Рисунок 3. Строение теломерного комплекса (шелтерина ). Теломеры находятся на концах хромосом и состоят из тандемных повторов TTAGGG, которые заканчиваются 32-членным выступающим одноцепочечным фрагментом. С теломерной ДНК связан шелтерин - комплекс из шести белков: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1.
Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК . Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию , в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности - необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.
Длина теломер и скорость их укорочения зависит от возраста. У человека длина теломер варьирует от 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) при рождении до 5 т.н.п. при хронических заболеваниях. Длина теломер максимальна у 18-месячных детей, а затем она быстро снижается до 12 т.н.п. к пятилетнему возрасту. После этого скорость укорачивания снижается .
Теломеры укорачиваются у разных людей с разной скоростью. Так, на эту скорость сильно влияют стрессы. Э. Блекберн (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 г.) установлено, что женщины, постоянно испытывающие стресс (например, матери хронически больных детей), имеют значительно более короткие теломеры по сравнению со сверстницами (примерно на десять лет!). Лабораторией Э. Блекберн разработан коммерческий тест для определения «биологического возраста» людей на основании длины теломер.
Любопытно, что у мышей очень длинные теломеры (50–40 т.н.п., по сравнению с 10–15 т.н.п. у человека). У некоторых линий лабораторных мышей длина теломер достигает 150 т.н.п. Более того, у мышей теломераза всегда активна, что не дает теломерам укорачиваться. Однако это, как всем известно, не делает мышей бессмертными. Мало того: у них опухоли развиваются намного чаще, чем у людей, что позволяет предположить, что укорачивание теломер как механизм защиты от опухолей у мышей не работает .
При сравнении длины теломер и теломеразной активности у разных млекопитающих оказалось, что виды, для которых характерно репликативное старение клеток, имеют большую продолжительность жизни и большой вес. Это, например, киты, продолжительность жизни которых может достигать 200 лет. Таким организмам репликативное старение просто необходимо, поскольку слишком большое число делений порождает множество мутаций, с которыми необходимо как-то бороться. Предположительно, репликативное старение и есть такой механизм борьбы, который сопровождается к тому же репрессией теломеразы .
Старение диференцированных клеток происходит иначе. Стареют и нейроны, и кардиомиоциты, а ведь они не делятся! Например, в них накапливается липофусцин - старческий пигмент, который нарушает функционирование клеток и запускает апоптоз. В клетках печени и селезенки с возрастом накапливается жир.
Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток (рис. 4). Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Онкологические заболевания в развитых странах - одна из основных причин заболеваемости и смертности, причем независимым фактором риска раковых заболеваний является просто... возраст. Число смертей от опухолевых заболеваний увеличивается с возрастом по экспоненте, так же как и общая смертность. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.
Рисунок 4. Гистохимически окрашенные на наличие β-галактозидазной активности фибробласты человека линии WI-38. A - молодые; B - старые (сенесцентные).
Теломераза - фермент, который был предсказан
В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, - такое предположение сделал А.М. Оловников . Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой . Теломераза (рис. 5) - это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. В 2009 году Э. Блэкберн, К. Грэйдер и Д. Шостак за открытие этого фермента и цикл работ по изучению теломер и теломеразы была присуждена Нобелевская премия (см: «„Нестареющая“ Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе » ).
Рисунок 5. Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.
По данным Э. Блекберн, теломераза участвует в регуляции активности примерно 70 генов. Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток. В настоящее время среди препаратов, которые используют для лечения рака, есть и ингибитор теломеразы. Но в большинстве соматических клеток взрослого организма теломераза не активна.
В состояние сенесценции клетку могут привести многие стимулы - дисфункция теломер, повреждения ДНК, причиной которых могут быть мутагенные воздействия окружающей среды, эндогенные процессы, сильные митогенные сигналы (сверхэкспрессия онкогенов Ras, Raf, Mek, Mos, E2F-1 и др.), нарушения хроматина, стрессы и др. Фактически, клетки перестают делиться - становятся сенесцентными - в ответ на потенциально вызывающие рак события.
Страж генома
Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53 . Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз . При отсутствии р53 развивается нестабильность хромосом, характерная для карцином человека. Мутации в белке р53 обнаруживаются в 50% аденокарцином груди и в 40–60% случаев колоректальной аденокарциномы. Поэтому p53 зачастую называют «стражем генома».
Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей. Считается, что реактивация теломеразы - важный этап злокачественных процессов, поскольку это позволяет раковым клеткам «не обращать внимания» на лимит Хейфлика. Дисфункция теломер способствует хромосомным слияниям и аберрациям, что в отсутствии p53 чаще всего приводит к злокачественным новообразованиям.
О молекулярных механизмах старения клеток
Рисунок 6. Схема клеточного цикла. Клеточный цикл подразделяют на четыре стадии: 1. G1 (предсинтетическая) - период, когда клетка готовится к репликации ДНК. В этой стадии может произойти остановка клеточного цикла в случае обнаружения повреждений ДНК (на время репарации). Если обнаруживаются ошибки в репликации ДНК, и они не могут быть исправлены репарацией, клетка не переходит на стадию S. 2. S (cинтетическая) - когда происходит репликация ДНК. 3. G2 (постсинтетическая) - подготовка клетки к митозу, когда происходит проверка точности репликации ДНК; если обнаружены недореплицированные фрагменты или другие нарушения в синтезе, переход на следующую стадию (митоз) не происходит. 4. М (митоз) - формирование клеточного веретена, сегрегация (расхождение хромосом) и формирование двух дочерних клеток (собственно деление).
Чтобы были понятны молекулярные механизмы перехода клетки в состояние сенесцентности, я напомню вам, как происходит деление клетки.
Процесс размножения клеток называют пролиферацией . Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом . Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой - аутокринными ростовыми факторами, - так и ее микроокружением - паракринными сигналами.
Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы - это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу (к настоящему времени их известно около 100). Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины - интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл (рис. 6).
Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами , разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинами и инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции - обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал. Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК . Если нарушения структуры ДНК удается исправить - клеточный цикл продолжается. Если нет - клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.
Молекулярные механизмы, приводящие к необратимой остановке клеточного цикла, контролируются генами-супрессорами опухолей, среди которых p53 и pRB, связанные с ингибиторами циклин-зависимых киназ. Супрессию клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53, действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21. Транскрипционный фактор р53 активируется при повреждениях ДНК, и функция его заключается в удалении из пула реплицирующихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными (отсюда и прозвище р53 - «страж генома»). Данное представление подтверждается тем фактом, что мутации р53 обнаруживают в ~50% случаев злокачественных опохолей. Другое проявление активности р53 связано с апоптозом наиболее поврежденных клеток.
Сенесценция клеток и возраст-зависимые заболевания
Рисунок 7. Взаимосвязь между старением клеток и старением организма.
Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и способствуют возрастным заболеваниям. Они снижают пролиферативный потенциал ткани и истощают пул стволовых клеток, что приводит к дегенеративным нарушениям ткани и снижает способность к регенерации и обновлению.
Сенесцентные клетки характеризуются специфической экспрессией генов: они секретируют воспалительные цитокины и металлопротеиназы, разрушающие межклеточный матрикс. Получается, что старые клетки обеспечивают вялотекущее старческое воспаление, а накопление старых фибробластов в коже служит причиной возрастного снижения способности к заживлению ран (рис. 7). Старые клетки также стимулируют пролиферацию и малигнизацию близлежащих предраковых клеток, благодаря секреции эпителиального фактора роста .
Сенесцентные клетки накапливаются во многих тканях человека, присутствуют в атеросклеротических бляшках, в язвах кожи, в пораженных артритом суставах, а также в доброкачественных и пренеопластических гиперпролиферативных поражениях простаты и печени. При облучении раковых опухолей некоторые клетки также переходят в состояние сенесценции, тем самым обеспечивая рецидивы заболевания.
Таким образом, клеточное старение демонстрирует эффект отрицательной плейотропии, суть которого состоит в том, что хорошее для молодого организма, может стать плохим для старого. Самый яркий пример - процессы воспаления. Выраженная реакция воспаления способствует быстрому выздоровлению молодого организма при инфекционных заболеваниях. В пожилом же возрасте активные воспалительные процессы приводят к возрастным заболеваниям. Сейчас принято считать, что воспаление играет определяющую роль практически при всех возраст-зависимых заболеваниях, начиная с нейродегенеративных.
В чём заключается идея теломерной теории старения? Кто и когда сформулировал основные понятия этой теории? Почему наши клетки перестают делиться? Доктор биологических наук, главный научный сотрудник Академии биологии и биотехнологии им. Д. И. Ивановского Южного Федерального Университета, Владимир Чистяков расскажет, что объясняет и как применяется теломерная теория старения, каковы успехи её применения на практике и насколько она актуальна сегодня.
«Генетическая информация, которая определяет смерть и жизнь человека, записана в хромосомах. Хромосомы – это такие длинные, сложным образом упакованные нити ДНК, а на конце у них есть участки, называемые теломерами.
Эти участки в делящихся клетках с возрастом укорачиваются – это приводит к тому, что клетки просто прекращают делиться. То, что клетки со временем перестают делиться, так называемый предел Хейфлика, был открыт Леонардом Хейфликом в 70-е годы, а сам теломеразный механизм, обеспечивающий прекращение деления клеток, был предложен нашим соотечественником Алексеем Матвеевичем Оловниковым. Его работа была опубликована в 1973 году, а примерно через 28 лет был открыт и сам этот механизм, за что ряд американских исследователей получили Нобелевскую премию, однако в состав Нобелевских лауреатов Алексея Матвеевича не включили, несмотря на то, что идея принадлежала ему.
Теломерная теория старения несколько модифицировалась. Вначале, когда Алексей Матвеевич Оловников её разработал, он считал, что идёт недорепликация. Идея эта посетила его в метро. Он думал, как клетка может считать время и число делений, и глянул на рельсы Московского метро. По этим рельсам ездит тележка, которая печатает копии. Но если у тележки центр, который печатает, и центр, который узнаёт конец, разнесены в пространстве, то она остановится, не допечатав, и поедет печатать назад, где опять немного не допечатает.
Это была первая верная модель, но тогда полагали, что из-за того, что теломеры укорачиваются, они доходят до жизненно важных генов и из-за этого перестают работать, отчего останавливается деление клеток. На самом деле, это не совсем так – укорочение теломер ведёт к тому, что хромосомы начинают ломаться и слипаться и становятся более ломкими. Вообще же, теломерная теория объясняет важный, но не единственный аспект старения. Она призвана объяснить, почему клетки делятся ограниченное число раз.
Дело в том, что число делящихся клеток в организме человека достаточно мало, из 80 килограмм их может быть килограмм 10, а то и меньше. Самые важные для выживания клетки, например, нейроны не делятся, а если и делятся, то очень слабо. Или, например, кардиомиоциты: каким выросло сердце к 15-20 годам, таким оно и будет всю жизнь. Если бы клетки сердца делились и регенеровали, это было бы прекрасно, но, к сожалению, это не так. Большинство клеток человека постмитотические, то есть они поделились и больше не делятся. Как сказал один врач: «Я ни разу не видел человека, который умер бы от того, что у него не делятся фибробласты».
Предел деления клеток человека был обнаружен именно на фибробластах. Самое главное, что постмитотичны клетки большинства желёз. Например, тимус не делится, и что ни делай с теломеразами, он делиться не будет, он будет только уменьшаться с возрастом.
Поэтому теломеразная теория старения – это очень интересная теория, она объясняет некоторые важные аспекты старения, связанные с тем, что клетки перестают быстро делиться, но для старения в целом, для такой системы, которая состоит в основном из постмитотических клеток, это не очень актуально.
Естественно, возникает идея, что если с возрастом теломеры укорачиваются, то необходимо что-то сделать так, чтобы они не укорачивались, то есть увеличить активность теломеразы в клетках человека. Но увеличение активности теломеразы ведёт к повышению риска рака. То есть это настолько сложная система, что до сих пор генные инженеры, которые экспериментируют с теломеразой при помощи всяких ухищрений, не достигли большего продолжения жизни, чем на 40%. Хотя тут есть что-то, чего мы, возможно, ещё до сих пор не знаем.»
Загрузка...