Цитохром P450 и фармакокинетика лекарственных средств. Роль цитохрома р450 в метаболизме лекарственных препаратов Взаимодействие цитохромов с пищей

Цитохром р450 (CYP 450) – так называется большая семья универсальных ферментов организма человека, отвечающих за метаболизм большинства лекарств и других чужеродных органических соединений (ксенобиотиков) .

Метаболизм многих классов лекарственных средств (антигистаминных препаратов, ингибиторов ретровирусной протеазы, бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов и др.) происходит с участием цитохромов.

Помимо этого, цитохромы обеспечивают различные физиологические процессы, включая биосинтез стероидов и холестерина, метаболизм жирных кислот и обеспечение кальциевого обмена (гидроксилирование витамина D3, составляющее первый этап в образовании кальцитриола).

История цитохрома р450

Цитохром Р450 был открыт в конце 50-х годов ХХ века М. Клингенбергом и Д. Гарфинкелем. Термин «цитохром» (cito –клетка; с hromos –цвет) появился в 1962 г. как временное название для обнаруженной в клетках окрашенной субстанции.

Как оказалось, различные виды цитохрома Р450 широко распространены в клетках микроорганизмов, растений и млекопитающих. Отсутствуют эти ферменты только у анаэробных бактерий.

Ученые предполагают, что все гены, кодирующие разные виды CYР450, произошли от одного гена-предшественника, который существовал еще два биллиона лет назад. Функция этого «оригинального» гена заключалась в утилизации энергии. На данный момент в природе обнаружено более 1000 различных видов цитохрома CYP 450.

Разнообразие цитохромов

На сегодняшний день у млекопитающих обнаружено около 55 различных видов цитохромов, у растений – более 100.

Благодаря успехам генной инженерии, удалось установить, что ферменты семейства цитохромов выполняют различные функции, что и обусловливает их деление на три основных класса:

участвующие в метаболизме лекарственных препаратов и ксенобиотиков;
участвующие в синтезе стероидов;
участвующие в других важных эндогенных процессах, протекающих в организме.

Классификация цитохромов

Все цитохромы и гены, кодирующие их синтез, называют в соответствии со следующими рекомендациями:

в названии цитохрома обязательно указывается корень CYP;
в названии гена, кодирующего синтез соответствующего цитохрома, также присутствует CYP , но прописанный наклонным шрифтом;
цитохромы разделены на семейства (обозначаются цифрами), подсемейства (обозначаются буквами) и изоформы (обозначаются цифрами, отражающими номер кодирующего гена).

Например, CYP 2 D 6 относится ко 2-му семейству, подсемейству D , кодируется геном 6. Название же самого гена выглядит как CYP 2 D 6.

Основные цитохромы

Несмотря на разнообразие цитохромов в организме человека, метаболизм лекарственных средств происходит с участием преимущественно ограниченного количества CYP 450. Наиболее распространенными представителями этой группы являются: CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Эти ферменты катализируют широкий спектр метаболических реакций:

один цитохром может метаболизировать несколько лекарственных препаратов, имеющих различную химическую структуру;
один и тот же лекарственный препарат может подвергаться воздействию различных CYP 450 в разных органах и системах человеческого организма.

Двойственность природы цитохромов P450

В большинстве случаев жирорастворимые лекарственные средства и другие химические субстанции трансформируются в водорастворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма. Введение гидроксильных групп (благодаря цитохрому Р450) увеличивает полярность молекул и их растворимость, что также способствует их выведению из организма. Почти все ксенобиотики, попадающие в печень, окисляются какой-либо изоформой цитохрома р450.

Однако те же ферменты, катализирующие процессы «очищения», могут активировать инертные химические молекулы до высоко реактивного состояния. Такие молекулы-посредники могут взаимодействовать с белками и ДНК.

Таким образом, воздействие цитохромов р450 может произойти по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации.

Вариабельность действия цитохромов

Для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста пациента, его пола, состояния здоровья, характера питания, сопутствующей фармакотерапии и т.д.

Генетическая вариабельность лекарственного метаболизма была установлена случайно: стандартные дозы лекарств неожиданно вызывали нестандартные реакции у разных индивидуумов.

Активность ферментов бывает двух (иногда трех) основных видов: интенсивная и слабая (средняя), соответственно метаболизм лекарственных веществ может происходить быстро и медленно.

Цитохромы и метаболизм лекарственных средств

Цитохром CYP 1А2 участвует в метаболизме многих лекарств, включая эуфиллин и кофеин. Активность этого фермента повышается под воздействием химических веществ, попадающих в организм человека во время курения.

Цитохром CYP 2А6 играет важную роль в метаболизме кумарина (непрямой антикоагулянт) и никотина.

Цитохром CYP 2С9 вовлечен в метаболизм фенитоина, толбутамида, варфарина. Если в структуре гена, кодирующего синтез данного цитохрома, изменяется хотя бы одна аминокислота, то нарушается его ферментативная активность. Ферментная недостаточность этого цитохрома обусловливает врожденную предрасположенность к интоксикации фенитоином и к осложнениям в результате терапии варфарином.

Цитохром CYP 2С19 участвует в метаболизме омепразола, диазепама, имипрамина. Однако клиническое значение полиморфизма этого фермента остается спорным. Эффективные дозы многих препаратов, метаболизируемых CYP 2С9, столь далеки от токсических, что потенциальные отклонения в активности цитохрома CYP 2С9 не играют значительной роли.

Цитохром CYP 2 D 6 является примером генотипических различий среди разных этнических групп. В 70-х годах прошлого столетия изучали фармакокинетику антигипертензивного препарата дебризохина и антиаритмика спартеина. Получены следующие результаты: при общей тенденции к сверхбыстрому метаболизму дебризохина, среди лиц европеоидной расы медленный метаболизм наблюдался в 5–10% случаев, среди японцев этот показатель составил менее 1%.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6 (b -блокаторы, антиаритмики, психоаналептики, антидепрессанты и наркотические анальгетики), имеют узкий терапевтический индекс, т.е. между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации последнего до токсического уровня, либо снижение до потери эффективности.

История применения пергексилина (Австралия) ярко продемонстрировала огромное значение полиморфизма CYP2D6. После первого опыта назначений препарат был изъят из арсенала средств для лечения стенокардии вследствие высокой гепато- и нефротоксичности. Но в настоящее время пергексилин опять применяется и признан высокоэффективным средством, поскольку является токсичным только для пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6. Безопасность назначения пергексилина обеспечивается предварительным определением индивидуального уровня этого цитохрома.

Цитохром CYP 3А4 предположительно метаболизирует около 60% всех лекарственных веществ. Это основной цитохром печени и кишечника (от общего количества цитохромов он составляет 60%). Активность его может повышаться под влиянием рифампицина, фенобарбитала, макролидов и стероидов.

Ингибирование метаболизма лекарственных средств

Ингибирование метаболизма лекарственных средств является наиболее частой причиной клинически значимого медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Чаще всего это происходит, когда два различных лекарства конкурируют между собой за возможность быть связанными с одним ферментом. Лекарство, «проигравшее» в этой конкурентной «борьбе», теряет возможность адекватно метаболизироваться и избыточно накапливается в организме. Отрадно, что существует не так много препаратов, обладающих характеристиками выраженного ингибитора. Характерными ингибиторами являются циметидин, эритромицин, кетоконазол и хинидин. Среди более новых препаратов потенциальными ингибиторными свойствами обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы протеаз.

Скорость ингибирования зависит от фармакокинетических свойств «конфликтующих» препаратов. Если и ингибитор, и лекарство-субстрат имеют короткий период полураспада (например, циметидин и ингибитор его метаболизма – теофиллин), взаимодействие окажется максимальным на 2–4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия.

В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется 1 мес и более, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Несмотря на то, что ингибирование цитохромопосредованного метаболизма является большой проблемой, в клинической практике иногда создаются условия, позволяющие целенаправленно использовать этот феномен. Антивирусный препарат саквинавир имеет очень низкую биодоступность, что связано с его интенсивным метаболизмом цитохромом CYP 3A4. Биодоступность лекарства при приеме внутрь составляет всего 4%. Одновременное введение родственного препарата ритинавира, подавляющего активность цитохрома, приводит к 50-кратному повышению плазменной концентрации саквинавира, что позволяет достичь терапевтического эффекта.

Индукция метаболизма лекарственных средств

Индукция метаболизма возникает, когда какой-либо препарат стимулирует синтез ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства (или уменьшает естественное разрушение этих ферментов).

Наиболее хорошо известным идуктором цитохрома является рифампицин, который повышает уровни CYP 3A4 и CYP 2С в печени, в результате чего интенсифицируется метаболизм целого ряда лекарственных препаратов (таблица).

Вполне обоснованным является предположение, что индукторы цитохромов уменьшают эффективность лекарств-субстратов. Однако существует и другая сторона этого явления. Внезапная отмена лекарства-индуктора (или прекращение воздействия индуктора из окружающей среды) может неожиданно привести к сильному повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Примером может служить ситуация, когда курильщики, привыкшие к постоянному употреблению кофе, решают внезапно бросить курить, в результате чего снижается активность CYP 1А2, а в плазме крови повышается концентрация кофеина. Это может усугублять выраженность синдрома отмены: головную боль и возбуждение.

Взаимодействие цитохромов с пищей

В результате исследования, проведенного в 1991 г., было установлено, что один стакан грейпфрутового сока вызывает трехратное повышение плазменного уровня фелодипина. При этом другие соки не вызывали подобного эффекта. Предполагается, что компоненты грейпфрута – флавониды или фуранокоумарин – подавляют метаболизм фелодепина в кишечнике, опосредованного цитохромом CYP 3А4.

Фармакогеномика и ее перспективные направления

Науку, изучающую генетически определенную реакцию организма на лекарственные препараты, с недавнего времени стали называть фармакогеномикой . Развитие этой науки позволит точно предсказывать индивидуальный ответ организма на определенное лечение, а также выявлять пациентов с высоким риском развития токсических реакций.

Таблица. Основные виды цитохромов р450 у человека

Цитохром	Субстраты, на которые осуществляется воздействие	Ингибитор	Индуктор
	Амитриптилин, кофеин, кломипрамин, имипрамин, клозапин, мексилетин, эстрадиол, парацетамол, пропранолол, такрин, теофиллин, R -варфарин	Циметидин, флувоксамин, фторхинолоновые антибиотики (ципрофлоксацин, норфлоксацин), грейпфрутовый сок	Омепразол, фенобарбитал, фенитоин, полициклические ароматические гидрокарбонаты (например шашлык), курение сигарет
	Диклофенак, индометацин, лосартан, напроксен, фенитоин, пироксикам, толбутамид, S -варфарин	Амиодарон, хлорамфеникол, циметидин, флуконазол, флуоксетин, изониазид, омепразол, сертралин, сульфинпиразон	Рифампицин
	Кломипрамин, клозапин, диазепам, имипрамин, лансопразол, омепразол, фенитоин, пропранолол	Флуоксетин, флувоксамин, изониазид, омепразол, сертралин	Рифампицин
	Амитриптилин, хлорпромазин, кломипрамин, клозапин, кодеин, дезипрамин, декстрометорфан, доксепин, флуоксетин, галоперидол, имипрамин, лабеталол, метадон, метопролол, прокаинамид, прометазин, пропафенон, пропранолол, тиоридазин, тимолол	Амиодарон, циметидин, галоперидол, мибефрадил, хинидин, пропафенон, все ингибиторы обратного захвата серотонина
	Кофеин, этанол, парацетамол, теофиллин	Циметидин, дисульфирам	Этанол, изониазид
	Амиодарон, амитриптилин, аторвастатин, бупренорфин, карбамазепин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, кокаин, кортизол, циклофосфамид, циклоспорин, дексаметазон, дигитоксин, дилтиазем, диазепам, доксорубицин, эритромицин, фелодипин, фентанил, имипрамин, кетоконазол, лоратадин, миконазол, мидазолам, нифедипин, эстрадиол, омепразол, пропафенон, хинидин, симвастатин, теофиллин, верапамил, винкристин, варфарин	Амиодарон, каннабиноиды, циметидин, кларитромицин, клотримазол, дилтиазем, эритромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол, метронидазол, миконазол	Карбамазепин, глюкокортикоиды, фенитоин, рифампицин, сульфадимидин

Цитохром Р450 (CYP450) — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как , антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по A02BC «Ингибиторы протонового насоса» ( , и ). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол ().

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм , и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе ) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и , широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти ().

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5"-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Все типы мутаций гена CYP2C19 могут быть были разделены на три группы:

Без мутаций (гомозиготы), они же быстрые метаболайзеры ИПП.
Имеющие мутацию в одной аллели (гетерозиготы), промежуточный тип метаболизма.
Имеющие мутации в обеих аллелях, они же медленные метаболайзеры ИПП.

Распространенность генотипов CYP2C19, тип метаболизма и эффект ИПП при лечении кислотозависимых заболеваний даны в таблице:

Генотип CYP2C19	Распростра-ненность ( и др., 2006)			Тип метаболизма	Период полувыведения ИПП , T½, час ()	Кислото-ингибирующий эффект ИПП
Генотип CYP2C19	Распростра-ненность ( и др., 2006)	европеоидная раса	монголоидная раса	Тип метаболизма	Период полувыведения ИПП , T½, час ()	Кислото-ингибирующий эффект ИПП
Без мутаций (гомозиготы)	90 % европеоидной популяции	50,6 %	34,0 %	Быстрый	1	Низкий
Мутация в 1-й аллеи (гетерозиготы)	10 % европеоидной популяции	40,5 %	47,6 %	Промежуточный	-	Средний
Мутация в обеих аллеях	20-30 % азиатской популяции	3,3 %	18,4 %	Медленный	2-10	Высокий

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем ().

CYP2C19 активно метаболизирует следующие лекарства: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), антидепрессант — селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам, антидепрессант — ингибитор МАО моклобемид, антиконвульсионные и антиэпелиптические средства (диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам), ингибиторы протонной помпы ( , и ), противомалярийное средство прогуанил, и индометацин, а также: варфарин, гликлазид, пропранолол, циклофосфамид, нелфинавир, прогестерон, тенипозид, тетрагидроканнабинол, каризопродол, вориконазол и другие
сильные ингибиторы CYP2C19: моклобемид, флувоксамин, хлорамфеникол (левомицетин)
неспецифические ингибиторы CYP2C19: ИПП омепразол и лансопразол, индометацин, а также , фелбамат, кетоконазол, модафинил, окскарбазепин, пробенецид, тиклопидин,
индукторы CYP2C19: рифампицин, артемизинин, карбамазепин, норэтистерон, преднизон, зверобой.

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

Генетический дефект CYP3A4 может быть причиной развития вторичного синдрома удлиненного интервала Q-T при приёме и, как следствие, развития сердечной артимии ().

CYP3A4 является основным ферментом при метаболизме следующих лекарств: имуннодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус), средства, применяемые при химиотерапии (анастрозол, циклофосфамид, доцетаксел, эрлотиниб, тирфостин, этопозид, ифосфамид, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, винбластин, виндезин, гефитиниб), противогрибковые средства (клотримазол, кетоконазол, итраконазол), макролиды ( , эритромицин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам, сертралин), антипсихотики (арипипразол, галоперидол, зипрасидон, рисперидон), опиоидные анальгетики (альфентанил, кодеин, метадон, фентанил), бензодиазепины (алпразолам, клоназепам, мидазолам, флунитразепам), гиполипидемические статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем,

Драпкина О.М.

i>Академик Ивашкин В.Т.: – Оксана Михайловна, у Вас есть возможность выступить со своим сообщением «Цитохром Р450 и фармакокинетика лекарственных средств». Пожалуйста!

Профессор Драпкина О.М.: – Мне сегодня выпало говорить о цитохроме Р450 и о межлекарственных возможных взаимодействиях. И, в основном, я буду, сразу скажу, касаться вопроса взаимодействия ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Много публикаций на эту тему. В общем-то, все равно не до конца все ясно, но я попробую представить свою точку зрения на эту проблему.

Итак, если мы говорим о лекарственных взаимодействиях, то мы можем или должны сначала, по-видимому, дать определение, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (ЛС) при одновременном или последовательном их применении.

И как вообще в жизни все взаимодействия можно разделить, так же и лекарственные взаимодействия, на:

сенситизирующее действие;
аддитивное действие;
те моменты, когда происходит суммация действия;
и потенцирование эффектов.

Это все относится к классу синергизма, когда происходит содружественная реакция лекарственных средств, или антагонизм.

Виды лекарственных взаимодействий также делятся согласно клинической фармакокинетике на:

– фармацевтические, что подразумевает различные взаимодействия вне организма;

– фармакокинетические – это изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;

– фармакодинамические, когда происходит изменение одного из применяемых препаратов.

Все препараты, которые применяет наш пациент, которые мы с вами применяем, проходят один и тот же путь. Это две фазы.

I фаза – это фаза окисления. И как раз здесь большую роль, или основную роль берет на себя система цитохрома Р450.

И II фаза, в которой тоже можно выделить несколько таких подфаз, заканчивающихся метилированием и конъюгацией с различными веществами, представленными на слайде.

Надо сказать, что система цитохрома Р450 – это система очень сложно устроенная, это система микросомального окисления. Если, или благодаря, этой системе мы продолжаем жить и живем долго, и стремимся к тому, чтобы наши пациенты жили долго, поскольку основной путь детоксикации и метаболизма лекарственных средств, и, кроме того, это основной путь и основная возможность сделать вещества растворимыми и вывести их из организма.

Основная локализация – печень, хотя эта система представлена в некоторых других органах. И, как я уже сказала, основная задача – это сделать сложноустроенные системы, сделать вещества менее токсичными и лучше растворимыми для того, чтобы они вывелись почками.

Я попытаюсь коротко проиллюстрировать, как же работает цитохром Р450. Это мощная система. Она настолько мощна, что она может разорвать атом кислорода, т.е. О 2 , разделить его на два электрона, и один электрон вставить в ксенобиотик, или в препарат, который плохо растворим. Так вот, у нас есть плохо растворимое вещество, или ксенобиотик, есть кислород О 2 , и есть универсальный восстановитель НАДФ + Н + . Вот этот Н + нужен тоже для того, чтобы был дан дополнительный протон. И в результате трансформации через систему цитохрома Р450 мы видим, что в результате этой реакции образуется вода, окисленный восстановитель НАДФ и уже ксенобиотик, в которой встроен протон и электрон кислорода. Этот ксенобиотик уже может выводиться, будучи растворимым веществом.

Основную работу в этом большом семействе, состоящем из различных изоформ цитохрома Р450, конечно, основная работа приходится на CYP3А4, это практически 34%. Но я сегодня в большей степени остановлюсь на той изоформе, которая отвечает за 8% метаболизма и ингибитора протонной помпы, в большинстве своем тоже метаболизируется тоже с помощью цитохрома и его изоформы CYP2С19. Он тоже метаболизируется с помощью цитохрома и его изоформы CYP2C19.

Его особенности таковы, что он составляет немного, всего лишь около 1% от пула цитохромов печени, при этом, как было показано в предыдущем слайде, он метаболизирует около 8% лекарственных препаратов. Для него характерен генетический полиморфизм и его метаболизм изучен, в основном, на омепразоле, поэтому два последующих слайда, они будут представлять кинетику и превращение омепразола. Изученные есть работы с другими субстратами, которые представлены на данном слайде. Но вот для нашей клиники, конечно, наибольший интерес представляет метаболизм варфарина, поскольку таких пациентов становится все больше с фибрилляцией предсердий, пропранолола и ингибиторов протонной помпы.

Итак, мы можем сказать, или смоделировать ситуацию, что есть три возможных схемы межлекарственных взаимодействий.

Первая – когда лекарство и второе лекарство, которое, является индуктором цитохрома (например, фенобарбитал) приводят к ускорению метаболизма и уменьшению времени жизни в плазме крови вот того лекарства, которое изображено первым на данном слайде.

Вторая ситуация – когда к лекарству или с лекарством вместе употребляет человек ингибитор цитохрома (например, фторхинолоны). Это приводит к замедлению метаболизма и увеличению времени «жизни» в плазме крови.

Есть и такая ситуация, когда два лекарства метаболизируются в одной и той же изоформе системы CYP цитохрома Р450, лекарство 1 и лекарство 2, и в таком случае происходит замедление метаболизма обоих лекарств. Вот именно такую схему сегодня в большей степени я и рассмотрю.

Я уже сказала, что цитохром Р450 CYP2C19, его маркерный агент – омепразол, и поэтому очень хорошо изучено влияние омепразола на систему цитохрома Р450. Известно, что он ингибирует, что он индуцирует и метаболизируется.

Есть разные омепразолы. Мы знаем правовращающие и левовращающие. Но на самом деле, несмотря на множество публикаций о том, что левовращающие изомеры обладают несколько другими свойствами и несколько другим метаболизмом. Цитохром Р450, а именно изоформа CYP2C19 повинна и в том, и в другом случае метаболизма омепразола – и правовращающего, и левовращающего изомера, который мы знаем под названием эзомепразол.

Как я уже сказала, вклад генетических полиморфизмов важен. Это приблизительно 3% населения. Это приводит к тому, что концентрация омепразола увеличивается в плазме крови, и, соответственно, чем больше концентрация омепразола, тем больше риск лекарственных взаимодействий, например, с клопидогрелем, который также метаболизируется системой цитохрома Р450 именно изоформой CYP2C19.

Последние исследования доказали, что жизнь человека с острым коронарным синдромом тоже может зависеть от активности этого цитохрома, поэтому более тяжелый прогноз и более высокий риск тромбоза стента повторных инфарктов миокарда имеют люди со сниженным метаболизмом цитохрома Р450. В европеоидной расе это приблизительно 2%, и чуть больше таких медленных метаболизаторов у монголоидов.

Если теперь коснуться фармакокинетики клопидогрела, то тоже мы знаем, что это неактивное вещество, и для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное клопидогрела, необходимо клопидогрелу к вот этому неактивному веществу пройти путь через печень, через систему CYP2C19, превращаясь на промежуточном этапе в 2-оксо-клопидогрел. И уже потом вот это тиольное производное может необратимо связываться с рецепторами на тромбоцитах, АТФ индуцированными.

Таким образом, получается, что фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля, которое было проиллюстрировано несколько слайдов раньше, зависит не только от того, что нагружается одна и та же изоформа цитохрома, но и от дозы. Чем больше, например, доза омепразола или другого ингибитора протонной помпы, тем меньше доза активного метаболита клопидогреля, соответственно, тем больше риск развития тромбозов у данных пациентов.

Возникает вопрос: что делать? Можно не применять клопидогрел, например, у пациентов. Или стоит заменить клопидогрел аспирином. Можно не применять омепразол или заменить омепразол другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Мне кажется, на первые два вопроса, особенно, на первый вопрос, мы ответим отрицательно. Заменить или не применять клопидогрел невозможно, потому что статистика говорит о том, что стентов устанавливается все больше, ишемических болезней сердца с различными осложнениями тоже много. Поэтому все данные, вот одно из исследований – исследование CURE, показало, что все-таки применение двухкомпонентной тромбоцитарной терапии (клопидогрел + аспирин) снижает риск развития острого инфаркта миокарда на 31%. Такие же, или похожие данные были в исследовании АКАПРИ, когда было показано в самом начале, что клопидогрел настолько же эффективен, как и аспирин.

Второй вопрос: возможно ли клинически значимое взаимодействие между ИПП и аспирином? Оказывается, в 2011 году вышла работа, которая показала, что и между аспирином, и между ингибиторами протонной помпы тоже возможны клинические взаимодействия. И данное исследование продемонстрировало, что около 50 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, если они принимали ИПП, риск острого инфаркта миокарда возрастал на 46%.

И, наконец, клопидогрел. Считается, особенно после исследования АКАПРИ, что клопидогрель столько же эффективен и как будто более безопасен. Но, тем не менее, даже эта чуть большая безопасность все равно ассоциируется в то, что есть риск развития гастродуоденальных язв. Риск особенно возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина, в 7 раз он выше. И, соответственно, ИПП безусловно здесь могут помочь.

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы доказана во многих исследованиях. Вот тоже статистика. ИПП на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает на 37% желудочно-кишечные кровотечения. И мы видим, что и низкие дозы аспирина у пациентов, которые мы, грубо говоря, прикрывали ингибиторами протонной помпы, также снижают риск кровотечений в среднем где-то на треть.

Таким образом, рекомендации, которые нам сейчас даются, говорят о том, что ИПП (не омепразол) показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии, получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь и которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Это, собственно говоря, та шкала CRUSADE, о которой сегодня говорил профессор Затейщиков. Было проведено много мета-анализов. И на самом деле сейчас в рекомендациях тоже это отдано на желание врача, какой ИПП выбрать, но, тем не менее, все-таки те приведенные на данном слайде мета-анализы говорят о том, что все-таки ИПП снижают активность клопидогреля и в меньшей степени влияют на кинетику цитохрома Р450 CYP2C19, именно рабепразол и пантопразол.

Эффект взаимодействия отмечен во многих работах. Я собрала несколько из них. Первое – исследование на 26 пациентах сначала это было, клопидогрел в нагрузочной дозе вместе с лансопразолом, приводило к тому, что концентрация клопидогреля снижалась на 13%.

Другое перспективное исследование – больные (их уже 300) с острым коронарным синдромом, после ангиопластики, клопидогрел с пантопразолом – статистически недостоверное уменьшение эффекта клопидогрела на тромбоциты.

И, наконец, ретроспективное исследование, пациентов – более 16 000, которые перенесли ангиопластику, клопидогрел с ИПП – тоже показало повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Следующее исследование – достаточно знаменитое исследование Ho и соавторов , тоже ретроспективное когортное исследование, пациенты с острым коронарным синдромом. За ними следили 3 года. В течение 3-х лет они получали клопидогрел. Было отмечено повышение смертности и повторные ОКС, т.е. инфаркты миокарда, в группе пациентов, которые получали ИПП вместе с клопидогрелем, на 25%.

В Канаде эти данные тоже получили подтверждение. Более 13 000 пациентов с ОКС. Повышение смертности было отмечено на фоне применения клопидогреля совместно с ИПП (это был омепразол) на 40%. Исключение составили больные, которые получали рабепразол и пантопразол, которые в меньшей степени влияли на CYP2C19, а также на фоне Н 2 -блокаторов тоже не было отмечено повышение смертности.

Кроме того, были работы, которые показывали изменения функции тромбоцитов, подавление функции тромбоцитов, на фоне применения клопидогреля вместе с аспирином и затем к этой комбинации добавлялся омепразол. Так вот у этих пациентов, которые получали омепразол, к 7-му дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов. Таким образом, рабепразол и пантопразол – это те препараты, на мой взгляд, которые должны применяться пациентами с двойной антитромбоцитарной терапией.

И тоже несколько подтверждений. Исследование Sharara, которое решило поставить целью посмотреть: клопидогрель с рабепразолом или же клопидогрель с эзопразолом влияет ли на антиагрегантные свойства. Оказалось, что процент пациентов, у которых изменялась вазореактивность, был больше именно в группе клопидогреля с омепразолом.

И следующее исследование, последнее, на котором я остановлюсь. Исследователи поставили цель посмотреть влияние рабепразола на антиагрегантные свойства клопидогреля. Мы знаем рабепразол, как препарат париет, оценивающийся в нашей клинической практике. Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. И оказалось, когда посмотрели, сравнили группу с плацебо, группу с омепразолом и группу с рабепразолом, что изменений нет, т.е. изменения статистически недостоверны. Однако когда посмотрели и оценили пациентов, которые ответили хорошо на терапию клопидогрелем, оказалось, что в группе рабепразола вот это вот изменение индекса реактивности тромбоцитов было практически таким же, как в плацебо. А вот в омепразоле это было – 43,2%. Маленькая цифра (–47,3% и –43,2%), однако она имела статистически достоверную характеристику, что говорило о том, что в группе омепразола действительно индекс реактивности тромбоцитов изменен.

Таким образом, если к нам поступает пациент с двойной тромбоцитарной терапией, то в первую очередь следует оценить риск действия нестероидных противовоспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов. Мы их делим на пациентов высокого риска, умеренного риска и низкого риска, когда нет факторов риска. Итак, высокий риск. Осложненная язва в анамнезе, множественные факторы риска. Умеренный риск – это возраст старше 65 лет, высокая доза НПВС.

И соответственно, резюмируя все эти рекомендации, я предлагаю такую схему. ИПП при приеме антитромбоцитарных средств, еще раз хочу сказать – рабепразол, париет, назначать стоит всем больным с анамнезом язвенных осложнений, без кровотечения, лицам с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, всем тем, кто в данный момент получает двойную антитромбоцитарную терапию, сопутствующую антикоагулянтную терапию и имеет один из факторов риска, например, возраст, лечение ГКС или имеющие проявления гастроэзофагиальной рефлюксной болезни.

Что такое – пациент XXI столетия? В основном мы имеем дело с пациентами старше 65 лет. И вот что представляет из себя этот пациент? У этого пациента заблокировано практически все, что только можно заблокировать. С помощью блокаторов кальциевых каналов, и бета-блокаторов, и средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, мы заблокировали соответствующие рецепторы. Аспирин и клопидогрел – это циклооксигеназа и тромбоциты, тоже заблокированы. Не дай Бог, если эти пациенты еще тучные, и не дай Бог, если он применяет препараты, которые снижают уровень орлистата (ингибитор панкреатической липазы). ГМК-КоА-редуктаза с помощью розувастатина тоже заблокирована, метформином заблокирована. Поэтому более 50 пациентов, которые приходят к нам старше 6о лет, принимают более 5 препаратов. Соответственно, лекарственные взаимодействия здесь неизбежны. И конечно, в этом случае лучше выбрать то лекарственное средство, которое не будет или будет в меньшей степени вмешиваться в работу цитохрома Р450. И поэтому в этом течении между Сциллой и Харибдой у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией или даже с одинарной тромбоцитарной терапией с одной стороны – язва и кровотечения, с другой стороны – уменьшение коронарных событий, наверно, помощь может составить рабепразол (париет). Спасибо за внимание!

(0)

Нашу жизнь невозможно представить без лекарств. Стоит заболеть голове или заколоть в боку-мы тут же хватаемся за наш любимый цитрамон или дротаверин. Очень редко мы задумываемся о том, что же происходит в нашем организме с препаратами, поступившими внутрь и каким безопасным образом эти лекарства нейтрализуются и выводятся из организма, после того как они выполнили свою основную функцию.

Как показали филогенетические исследования, цитохромы Р- 450 появились в живых организмах более трёх миллиардов лет назад.

Исследованиями структуры и формы цитохромов занимались P. Williams, благодаря её работе была расшифрована структура изоформы 2С5 цитохрома Р450 у кролика. В компания «Astex» она в дальнейшем продолжила свою работу по исследованию цитохромов, но уже человека. В 2001 году была расшифрована структура цит 2С9 человека. А также компания «Astex» представила информацию о структуре цит 3А4, который метаболизирует очень многие лекарственные препараты, применяемые повсеместно.

Итак, основным органом, который превращает липофильные лекарственные препараты в гидрофильный метаболит, является печень. Препарат попадает в гепатоцит путем активного либо пассивного транспорта, где под влиянием ферментов-цитохрома Р450 он проходит ряд превращений. . Процесс метаболизма протекает в 2 фазы. В первую фазу основную роль играет МСГ(цитохром Р450), лекарственный препарат вступает в реакции окисления, гидроксилирования, гидролиза а также восстановления. Все те ферменты, которые относятся к семейству цитР450, являются монооксигеназами, которые в качестве кофермента содержат железосодержащий гем. Группа гема переводит кислород в активную форму. Вначале атом железа Fe³+, далее цитохром начинает связывать субстрат, расположенный рядом с гемом. В свою очередь, трехвалентное железо восстанавливается до двухвалентного и присоединяет молекулу кислорода. Электроны с НАДФН Н+ переносятся, атом железа окисляется, восстановленный атом Fe восстанавливает связанный кислород в пероксид. От промежуточного продукта отщепляется ион гидроксила, образуется молекула воды и реакционноспособный кислород. Атом кислорода, став активным, атакует связь С-Н субстрата и образуется гидроксигруппа. Когда продукт реакции освобождается, фермент возвращается в свое исходное состояние. НАДН Н+ участвует в реакции в качестве восстановителя.

RH (субстрат)+ О2+НАДН Н+ -> ROH(продукт)+Н2О+НАДФ+ .

Рис. 1. Этапы гидроксилирования субстрата цитохромом Р450.

Как уже было упомянуто выше, цитохром Р450 участвует в реакциях гидроксилирования алифатического или ароматического атома углерода, перенос окисленной группы, изомеризации, N-гидроксилидегалогенирование, эпоксидирование двойной связи, оксигенирование гетероатомов (S-, N-), разрушение двойной связи и так далее. Допустим, в качестве примера можно привести гидроксилирование анилина и его превращение в n-аминофенол.

Цитохромы Р450 являются семейством изоформ. Определенная изоформа кодируется отдельным геном. К настоящему времени у человека известно 25 цитР450. Они распространены в клетках органов и тканей. Наибольшая концентрация цитР450 обнаруживается в клетках печени-гепатоцитах. .

Некоторые лекарственные препараты способны индуктировать работу цитохромов Р450, тем самым ускоряется детоксикация, и метаболиты быстрее выводятся из организма. Например, к ним относится фенолбарбитурат. Его длительное применение в качестве снотворного усиливает метаболизм и постепенно уменьшается время сна.

Эти лекарственные препараты активируют транскрипцию генов цитохромов, их вырабатывается большее количество, и они лучше утилизируют метаболиты.

Кроме того, на индукцию цитохромов Р450 влияют не только лекарственные препараты, но и стресс, а также определенные физические воздействия.

Индукция цитохрома Р450 может иметь и негативные последствия, так как может служить причиной взаимодействия лекарственных препаратов между собой. Допустим, принятие лекарственного препарата и сока грейпфрута может вызвать побочное действие и снизить эффективность средства.

Также индукция цитохрома одним препаратом может оказывать влияние на метаболизм другого препарата. В качестве примера можно привести снижение уровня препарата в крови из-за воздействия зверобоя дырчатого. Это может значительно ухудшить состояние больного.

Для предотвращения нежелательных последствий необходимо знание индукторов и ингибиторов изоформ цитР450.

К сожалению, существуют генетические нарушения и дефекты генов, отвечающих за выработку различных изоформ цитохрома Р450 и вызывают их полиформизм.

Были проведены исследования антиаритмического лекарственного средства спартеина, в ходе которых было выявлено, что у части испытуемых проявляются побочные действия, такие как фотопсия, двоение в глазах, головная боль и нарушения аккомодации. Оказывается, что спартеин не подвергался метаболизму у некоторых испытуемых из-за дефекта цитР2D6.

Существуют два пути обезвреживания метаболитов в печени.

Гепатотоксичное лекарство при нарушении процессов детоксикации приводит в развитию гепатотоксочности.
Безвредное лекарство метаболизируется цитР450 в реактивный либо потенциально токсичный метаболит.

Примером может служить относительно безвредный парацетамол. Слишком большая принятая доза может послужить развитием центролобулярных некрозов и печеночной недостаточности.

Значение цитохрома Р450 невозможно переоценить. Именно благодаря этой системе ферментов печень выполняет свою важную функцию-детоксикационную. Благодаря этому все те лекарственные препараты, которые мы принимаем, успешно метаболизируются и выводится из организма.

Недостаток ферментов семейства цитР450 ведет к тяжелым и часто необратимым последствиям.

Список литературы:

Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф., Биологические эффекты токсических соединений: Курс лекций/Новосибирский гос. университет. Новосибирск, 2003. – 208 с.
Таганович А.Д. Патологическая биохимия /Таганович А.Д.,Олецкий Э.И., Котович И.Л./Под общей редакцией Тагановича А.Д. – М.: Издательство БИНОМ. 2013 – 448с.:ил.
Roeder M.W/ Cytochrome P450 enzymes and genotype-guided drug therapy// Cur Mol. Ther. 2009 – Vol.11, N 1:P.1 632-40.