Сиртуиновая диета: когда запиваешь шоколад вином. Секрет генов долголетия дэвид синклер и ленни гайренте Сиртуины гены долголетия

Секрет генов долголетия Дэвид Синклер и Ленни Гайренте

Гены, помогающие организму пережить трудные времена, положительно влияют на состояние здоровья и продолжительность жизни. Разобравшись в том, как они работают, мы сможем подойти к решению проблемы сохранения активности в старости

Первое представление о техническом состоянии автомобиля можно составить, узнав год его выпуска и пробег. Нещадная эксплуатация и время накладывают неизгладимый отпечаток на любой механизм. То же самое можно сказать и о пожилых людях, но с одной существенной оговоркой: «изношенность» человеческого организма частично компенсируется его способностью к «саморемонту» с использованием внутренних резервов.

Одно время ученые рассматривали процесс старения не просто как истощение жизненных сил организма, а как один из этапов его генетически запрограммированного развития: лишь только мы достигаем зрелости, включаются «гены старения», выводящие нас на финишную прямую. Позже такая концепция была отвергнута, и теперь считается, что старение - это все-таки простое изнашивание организма, истощение его внутренних ресурсов, ранее поддерживавших все части «на ходу». Естественному отбору нет резона ставить подпорки тому, чей репродуктивный возраст остался позади.

Однако недавно мы обнаружили, что семейство генов, отвечающих за способность организма противостоять стрессу (слишком высоким температурам, недостатку пищи или воды и т.д.), обеспечивает также действие защитных механизмов и систем регенерации, невзирая на возраст. Оптимизируя функционирование организма в целях выживания, эти гены повышают его шансы на преодоление кризиса. И если они остаются активными достаточно продолжительное время, то вносят весомый вклад в поддержание организма в рабочем состоянии и увеличение продолжительности жизни. По существу, это «гены долголетия» - антиподы «генов старения».

Мы впервые занялись обозначенной проблемой 15 лет назад, предположив, что естественный отбор вполне мог использовать некий универсальный механизм для координации ответа организма на стресс. Если бы нам удалось идентифи цировать такой ген или гены, являющиеся главными контролерами, а, следовательно, основными регуляторами продолжительности жизни, можно было бы превратить их в мощное оружие против болезней и ухудшения состояния здоровья.

Многие из недавно открытых генов с таинственными названиями наподобие daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 и p66Shc влияют не только на способность лабораторных животных справляться со стрессом, но и на продолжительность их жизни. Наблюдения наводят на мысль, что, возможно, они служат частью некой фундаментальной системы, позволяющей организму противостоять любым «ударам судьбы» (см. табл.). Мы сфокусировали свое внимание на гене SIR2, разные варианты которого обнаружены во всех исследованных на сегодня организмах, от дрожжей до человека. Наличие большого количества копий такого гена сопровождается увеличением продолжительности жизни у столь разных живых существ, как дрожжи и дрозофила, и мы намереваемся выяснить, воздействуют ли они на более высокоорганизованных животных, например мышей.

ГЕНЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ
Ученые идентифи цировали целый спектр генов, влияющих на продолжительность жизни различных организмов. Многие из них, как и SIR2 и его «родственники» (гены семейства Sirtiun), обеспечивают продление жизни благодаря увеличению числа своих копий или гиперактивации кодируемых ими продуктов. Но существуют гены, оказывающие прямо противоположное действие, и чтобы увеличить продолжительность жизни организма, их нужно инактивировать. Так, у круглого червя имеется ген daf-2, кодирующий рецептор для инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). Инактивация этого гена у взрослой особи приводит к увеличению продолжительности жизни на 100%. То же происходит и при подавлении активности других генов, связанных с ростом и развитием организмов или влияющих на активность соответствующих молекул. Некоторые из перечисленных в таблице генов или их белковых продуктов регулируют активность генов семейства Sirtiun в условиях дефицита калорий либо, напротив, регулируются этими генами.
Ген или продукт гена (аналог у человека)	Организм/изменение продолжительности жизни	Процесс-мишень	Возможные побочные эффекты
SIR2 (SIRT 1)	Дрожжи, черви, дрозофила/ +30%	Выживаемость клеток, метаболизм, реакция на стресс	Неизвестны
TOR (TOR)	Дрожжи, черви, дрозофила/ от -30 до -250%	Рост клеток, реакция на изменение характера питания	Повышенная чувствительность к инфекциям, рак
Daf/FoxO-белки (Рецептор инсулина и IGF-1)	Черви, дрозофила, мыши/ -100%	Рост и развитие, метаболизм глюкозы	Карликовость, стерильность, нарушение когнитивных функций, дегенерация тканей
Clock-гены (CоO-гены)	Черви/ -30%	Синтез кофермента Q	Неизвестны
Amp-1 (AMPK)	Черви/ +10%	Метаболизм, реакция на стресс	Неизвестны
Гормон роста (Гормон роста)	Мыши, крысы/ от -7 до -150%	Регуляция размеров тела	Карликовость
P66Shc (P66Shc)	Мыши/ -27%	Образование свободных радикалов	Неизвестны
Каталаза (CAT)	Мыши/ +15%	Обезвреживание перекиси водорода	Неизвестны
Prop 1, pit1 (Pou1F1)	Мыши/ -42%	Реактивность гипофиза	Карликовость, стерильность, гипотериоз
Klotho (Klotho)	Мыши/ от -18 до +31%	Регуляция выработки инсулина, IGF-1 и витамина D	Резистентность к инсулину
Methuselah (CD97)	Дрозофила/ -35%	Устойчивость к стрессу, взаимодействие между нейрон ами	Неизвестны

Молчание - золото

SIR2 был открыт в ходе поисков ответа на вопрос, почему некоторые дрожжевые клетки живут дольше других, и может ли какой-то один ген контролировать процесс старения у простейшего организма. Мысль о том, что, разобравшись с дрожжами-долгожителями, мы приблизимся к пониманию механизма старения человека, многим в то время представлялась абсурдной.

Возраст дрожжевой клетки измеряется числом ее делений, которое обычно не превышает 20. Затем клетка погибает. Один из нас (Ленни Гайренте) занялся скринингом дрожжевых колоний в поисках клеток, которые делятся большее число раз, для того чтобы идентифи цировать гены, наделяющие организм таким замечательным свойством. В результате поисков была выявлена мутация в гене SIR4, который кодирует один из компонентов сложного белкового комплекса, содержащего фермент Sir2. Мутация в гене SIR4 приводит к тому, что молекулы Sir2 концентрируются вблизи той области дрожжевого геном а, где содержится необычайно много повторяющихся нуклеотидных последовательностей. Эта область, отвечающая за синтез компонентов рибосом - «клеточных фабрик» по сборке белков, носит название рибосомной ДНК (рДНК). В дрожжевом геном е содержится более 100 рДНК-повторов, которые клетке трудно поддерживать в неизменном состоянии. Дело в том, что повторяющиеся последовательности часто рекомбинируют друг с другом, и этот процесс имеет губительные последствия для организма. Так, у человека он причастен к возникновению рака и болезни Гентингтона. Результаты наших исследований дрожжевых клеток наводят на мысль, что старение материнских клеток сопряжено с нестабильностью рДНК.

Подобная нестабильность носит совершенно особый характер. Претерпев несколько делений, материнская дрожжевая клетка вычленяет из своего геном а избыточные рДНК-копии в виде кольцевых элементов. Внехромосомные рДНК-кольца (ERC, от англ. extrachromo-somal rDNA circles) реплицируются одновременно с хромосомой, но при клеточном делении остаются в ядре исходной клетки. Со временем их становится все больше, ресурсов клетки не хватает на репликацию геном ной ДНК, и она погибает.

Однако если в клетку ввести дополнительные копии гена SIR2, то образование ERC подавляется, а продолжительность жизни дрожжевой клетки увеличивается на 30%. Еще более эффективным стало введение SIR2-копий в клетки другого организма - круглого червя, который прожил вполовину больше положенного срока. Поразило нас не столько сходство реакции разных организмов, сколько тот факт, что данный феномен наблюдался у взрослого червя, чьи клетки уже не делятся, и у которого репликативный механизм старения, свойственный дрожжам, не действует. Как же в таком случае работает ген SIR2?

Мы обнаружили, что данный ген кодирует фермент, обладающий совершенно необычными свойствами. Известно, что молекула ДНК в клетке находится в компактной форме: она намотана на множество гистоновых «шпулек». К гистонам присоединены химические метки, т.е. ацетильные группы, с помощью которых поддерживается нужная плотность упаковки. Если часть меток удалить, то ДНК наматывается на гистоновую сердцевину слишком туго, и ферменты, обеспечивающие вычленение из нее кольцевых рДНК, оказываются беспомощными. Участки ДНК в таком сверхплотном состоянии называются молчащими, потому что ни один из их генов не может быть активирован.

О том, что белки Sir участвуют в поддержании генов в молчащем состоянии, было известно и раньше. Само сокращение «SIR» происходит от англ. silent information regulator (что можно перевести как «регулятор замалчивания информации»). Sir2 - один из ферментов, отщепляющий от гистонов ацетильные группы, но, как мы показали, он может работать только в присутствии никотинамидадениндинуклеотида (NAD), небольшой молекулы, участвующей во многих метаболических процессах в клетке. Сопряженность Sir2 c NAD весьма примечательна, поскольку тем самым протягивается ниточка от Sir2 к метаболизму, следовательно, к взаимосвязи характера питания и старения, наблюдаемой в условиях недостатка калорий.

Чем меньше калорий, тем лучше

Уменьшение количества калорий, потребляемых организмом, - самый известный способ продлить жизнь. Эта взаимосвязь была открыта более 70 лет назад и до сих пор не вызывает сомнений. Режим ограничения обычно заключается в уменьшении количества потребляемой пищи на 30–40% по сравнению с тем, что считается нормой для данного вида. Все животные (от крыс и мышей до собак и приматов) на такой диете не только живут дольше, но и отличаются отменным здоровьем. Уменьшается частота многих заболеваний, включая рак, диабет и нейродегенеративные расстройства. Однако репродуктивные способности при этом ослабевают.

Долгое время считалось, что при малом количестве калорий метаболизм замедляется, и, следовательно, уменьшается количество образующихся при этом токсинов, побочных продуктов пищеварительного процесса. Сегодня такая точка зрения признана ошибочной. Низкокалорийная диета вовсе не замедляет метаболизм ни у млекопитающих, ни у низших организмов, напротив, происходит ускорение и изменение процесса обмена веществ. Мы полагаем, что дефицит калорий служит таким же биологическим фактором стресса, что и недостаток пищи, который включает защитные системы организма, мобилизуя их на борьбу за выживание. У млекопитающих при этом меняется эффективность работы клеточных систем репарации и производства энерги и, отсрочивается апоптоз (запрограммированная гибель клеток). Намереваясь узнать, какова роль Sir2 в указанных изменениях, мы вначале попытались выяснить, как участвует этот белок в реакции на недостаток калорий у простейших организмов.

Обнаружилось, что у дрожжей дефицит питательных веществ запускает два механизма, повышающих ферментативную активность Sir2. Во-первых, включается ген под названием PNC1, который кодирует фермент, расщепляющий никотинамид - низкомолекулярное вещество, в норме подавляющее активность Sir2. Во-вторых, активируется механизм получения энерги и, при котором в качестве побочного продукта образуется NAD и одновременно уменьшается уровень его антагониста NADH. Последнее очень важно, поскольку, как выяснилось, происходит не только активация Sir2 под действием NAD, но и его инактивация под действием NADH. Следовательно, при изменении соотношения NAD/NADH в клетке существенно трансформируется и активность Sir2.

С учетом всего, что мы знаем о связи между действием стресс-факторов на организм и активностью Sir2, можно задать естественный вопрос: служит ли наличие данного белка необходимым условием увеличения продолжительности жизни? Чтобы разобраться в этом, из организма дрозофилы был удален кодирующий его ген. Изучение последствий позволило ответить на вопрос положительно. А поскольку многие ткани насекомого имеют свои аналоги у млекопитающих, можно предположить, что и для них ответ будет таким же.

Однако речь не идет о том, что для реализации всего потенциал а Sir2 нужно садиться на жесточайшую диету. Активность рассматриваемого белка и его «родственников» (их общее название - Sirtuin) можно изменять с помощью модуляторов. Особенно интересен один из Sirtuin-активаторов - низкомолекулярное вещество под названием резвератрол, который содержится, например, в красных винах. В экстремальных условиях он вырабатывается многими растениями. Sirtuin-модуляторной активностью обладают также 18 других веществ, синтезируемых растениями в ответ на стресс. Не исключено, что все они используются для регуляции активности белка Sir2.

Добавление резвератрола к низкокалорийной пище, его присутствие в культур ной среде, где растут дрожжи, введение его в организм червей и дрозофил увеличивает продолжительность их жизни на 30%, правда, только в том случае, если у них присутствует ген Sir2. Более того, дрозофилы с гиперпродукцией Sir2 живут так долго, что ни резвератрол, ни дефицит калорий никакого дополнительного эффекта не дают. Проще всего объяснить это тем, что последние влияют на продолжительность жизни через активацию белка Sir2.

Дрозофилы, получающие резвератрол, не только живут дольше, питаясь при этом вдоволь, но и сохраняют фертильность, которая часто утрачивается в условиях дефицита калорий. Если мы намереваемся в будущем использовать вещества, влияющие на активность Sir2, в медицине, то сначала необходимо детально разобраться в том, какую роль играет этот белок в организме млекопитающих.

ФЕРМЕНТ SIR2 И СТРЕСС

Умеренный стресс увеличивает продолжительность жизни дрожжевых клеток на 30%, повышая активность фермента Sir2. Стресс-факторы действуют двумя путями, но оба они приводят к одинаковому результату - подавлению ингибитора белка Sir2. Гиперактивированный Sir2, в свою очередь, устраняет одну из форм нестабильности геном а, которая приводит к тому, что число делений дрожжевого геном а не превышает 20.

Кольцевые рДНК, вырезанные из геном -ной ДНК, остаются в материнской клетке и реплицируются одновременно с ее хромосомой. После 15–20 делений их скапливается слишком много, материнская клетка не может поддерживать собственную репликацию и погибает. Заставляя уязвимую область геном а скручиваться плотнее, Sir2 защищает ее от вырезания рДНК. Избыточные внехромосомные элементы не накапливаются в материнской ДНК, и она живет дольше.

Главный дирижер

Аналог дрожжевого SIR2-гена у млекопитающих - ген SIRT1. Он кодирует белок Sirt1, обладающий такой же ферментативной активностью, что и Sir2, кроме того, он катализирует деацетилирование широкого круга белков в ядре клетки и в цитоплазме. Некоторые из этих белков вовлечены в такие важные клеточные процессы, как апоптоз и метаболизм. Таким образом, роль генов семейства SIR как потенциал ьных генов долголетия распространяется и на млекопитающих. Правда, у столь сложных организмов механизм их действия гораздо сложнее.

Исследователи обнаружили, что при повышении содержания белка Sirt1 в организме мышей и крыс некоторые клетки выживают в таких условиях, при которых обычно запускается программа апоптоза. Sirt1 действует при этом опосредованно через регуляцию активности белков p53, FoxO и Ku70, которые участвуют или в установлении некоего критического уровня для перехода к апоптозу, или же в активации систем клеточной репарации.

Утрата клеток в результате апоптоза может быть одним из важных факторов старения, особенно когда речь идет о таких нерегенерируемых тканях, как сердечная мышца или мозг. Возможно, белки семейства Sirtuin воздействуют на процесс старения организма, отсрочивая апоптоз. Показательным примером способности белка Sirt1 повышать жизнестойкость клеток млекопитающих служит поведение мутантных мышей линии Wallerian. Особенность заключается в том, что в их организме происходит дупликация только одного гена, что значительно повышает способность их нейрон ов противостоять стрессу. Благодаря такой мутации, животные меньше подвержены токсическому действию химиотерапевтических препаратов, у них реже возникают инфаркт и нейродегенеративные расстройства в стрессовой обстановке.

В 2004 г. Джеффри Милбрандт (Jeffrey D. Milbrandt) из Университета Вашингтона в г. Сент-Луисе доказал, что упомянутая мутация приводит к повышению активности фермента, катализирующего образование NAD, а это, в свою очередь, активирует белок Sirt1. Кроме того, он обнаружил, что резвератрол и аналогичные препараты оказывают такое же защитное действие на нейрон ы обычных мышей, как и дупликация гена у грызунов линии Wallerian. Недавно Кристиан Нери (Christian Neri) из Национального института здоровья и медицинских исследований во Франции обнаружил, что резвератрол и еще один модулятор, фисетин, предотвращают гибель нервных клеток у двух организмов - червей и мышей, которые использовались в качестве модельных систем для изучения болезни Гентингтона. В обоих случаях эффект наблюдался только при наличии активного Sirtuinгена.

Механизм действия белков семейства Sirtuin на уровне индивидуальных клеток более или менее понятен. Но если кодирующие их гены имеют отношение к положительному эффекту, который дает дефицит калорий, то возникает вопрос: как именно влияет диета на их активность и, следовательно, на процесс старения? По данным Пере Пиксервера (Pere Puigserver) из Медицинской школы при Университете Джонса Хопкинса, в условиях дефицита калорий в клетках печени повышается уровень NAD, что приводит к увеличению активности белка Sirt1. Среди белков, на которые действует Sirt1, - один из важных факторов регуляции транскрипции PGC-1, оказывающий влияние на метаболизм глюкозы в клетке. Таким образом, Sirt1 одновременно определяет наличие питательных веществ и регулирует соответствующую реакцию печени.

Подобные наблюдения позволяют предположить, что белок Sirt1 - один из ключевых регуляторов метаболических процессов в печени, мышцах и клетках жировой ткани, поскольку он отслеживает любые изменения в характере питания, реагируя на соотношение между NAD и NADH, и затем коренным образом изменяет профиль транскрипции генов в этих тканях. В рамках такой схемы становится понятно, каким образом Sirt1 координирует работу генов и метаболических путей, влияющих на продолжительность жизни организма.

Однако действие Sirt1 на уровне целого организма не обязательно должно опосредоваться каким-то одним механизмом. Например, можно предположить, что «внутренний датчик» млекопитающих оценивает доступность питательных веществ по количеству энерги и, запасенной в виде жиров. Жировые клетки секретируют гормоны, которые посылают сигналы другим клеткам, причем характер сигналов зависит от количества запасенных жиров. Возможно, при уменьшении жировых запасов в условиях дефицита калорий подается сигнал «Голод!», и организм включает защитные системы. С подобной гипотез ой согласуется тот факт, что генетически модифицированные мыши, остающиеся худыми независимо от количества потребляемой пищи, как правило, живут дольше обычных особей.

Мы предположили, что Sirt1 регулирует количество запасенных жиров в ответ на изменение характера питания. Возможно, белок чувствует подобные изменения, диктует организму, какое количество жиров он должен иметь в запасе, и тем самым предопределяет уровень гормонов, секретируемых жировыми клетками, что задает темп старения организма. В таком случае становится очевидной связь между старением и таким патологическим заболеванием, обусловленным изменениями метаболизма, как диабет второго типа.

Белок Sirt1 также влияет на воспаление, сопровождающее такие серьезные заболевания, как артриты и артрозы, астма, сердечно-сосудистые патологии, нейродегенеративные расстройства. По данным Мартина Мэйо (Martin W. Mayo) из Вирджинского университета, Sirt1 подавляет активность белкового комплекса NF-кB, который участвует в запуске воспалительной реакции. Аналогичным действием обладает и Sirt1-модулятор резвератрол. Исследования важны по двум причинам: во-первых, уже давно ведутся поиски веществ, подавляющих активность NF-кB, а во-вторых, хорошо известно, что дефицит калорий подавляет воспалительные процессы.

Если ген SIR2 действительно влияет на систему регуляции процессов старения, активируемую при стрессе, то его можно сравнить с главным дирижером оркестра, в котором «играют» такие маститые «музыканты», как гормональная система, внутриклеточные белки-регуляторы и различные гены, связанные с механизмом увядания организма. Недавно было сделано еще одно замечательное открытие: оказалось, что Sirt1 участвует в регуляции выработки инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), а эти молекулы, в свою очередь, регулируют производство Sirt1. Подобная «обратная связь» объясняет, как деятельность Sirt1 в одной ткани сказывается на клетках других тканей организма.

Фермент Sirt1 ответствен за состояние здоровья и увеличение продолжительности жизни в условиях дефицита калорий у млекопитающих. Недостаток пищи и другие биологические стресс-факторы повышают активность Sirt1, а тот, в свою очередь, влияет на внутриклеточные процессы. Стимулируя выработку различных сигнальных молекул, например, инсулина, Sirt1 может регулировать ответ на стресс организма в целом. Действие этого фермента осуществляется через его влияние на другие белки.

От обороны к активным действиям

История борьбы человека со старением насчитывает не одну тысячу лет, и очень трудно поверить, что решить проблему может какая-то горстка генов. А между тем старение у млекопитающих можно замедлить, просто ограничив поступление калорий, и к данному процессу причастны гены семейства Sirtuin. Конечно, причин старения может быть очень много, а о его механизмах известно далеко не все, но на примере самых разных организмов мы однозначно показали, что старение можно замедлить, манипулируя ограниченным числом регуляторов.

В наших лабораториях проводятся эксперименты, которые позволят ответить на вопрос, контролируют ли гены этого семейства продолжительность жизни также и у млекопитающих. Вряд ли мы скоро узнаем, могут ли указанные гены продлить жизнь на десятилетия, так что те, кто хотел бы дожить до своего 130 летия, родились рановато. Но уже при жизни нынешних поколений будут найдены лекарственные вещества (модуляторы активности ферментов, кодируемых Sirtuin-генами), с помощью которых можно будет бороться с такими недугами, как болезнь Альцгеймера, диабет, нейродегенеративные расстройства и т.д. Некоторые модуляторы уже проходят клинические испытания.

Если говорить о долгосрочной перспективе, то мы надеемся, что проникновение в тайны функционирования генов долголетия поможет справиться со старческими болезнями. Нам пока трудно представить себе жизнь сообщества, в котором 90-летние люди вполне здоровы и жизнеспособны. Многим кажутся несерьезными разговоры об увеличении продолжительности жизни с помощью неких манипуляций с генами. Вспомним, однако, что в начале ХХ в. средняя продолжительность жизни составляла всего 45 лет, а сегодня в развитых странах она достигает 75 лет. Возможно, будущим поколениям, для которых 100 лет жизни будут далеко не пределом, наши попытки сохранить трудоспособность в старости тоже покажутся жалкими стараниями малосведущих людей, но и эти усилия приносят свои плоды.

БЕЛКИ СЕМЕЙСТВА SIRTUIN В КЛЕТКЕ

Фермент Sirt1 - наиболее изученный белок семейства Sirtuin, но кроме него в клетках млекопитающих присутствуют и другие белки данного типа. Они локализуются в разных отделах клетки. Так, белок Sirt1, находящийся в ядре и цитоплазме, деацетилирует другие белки, изменяя их поведение. Многие из его мишеней - факторы транскрипции, активирующие гены, или белки, регулирующие работу этих факторов. Такая схема позволяет Sirt1 осуществлять контроль широкого спектра важных внутриклеточных процессов. Исследование роли других белков семейства Sirtuin и их способности влиять на продолжительность жизни организмов только начинается. Так, установлено, что Sirt2 модифицирует белок тубулин, из которого состоят микротрубочки, и может влиять на процесс деления клетки. Sirt3 влияет на выработку энерги и в митохондриях и, по-видимому, принимает участие в регуляции температуры тела. Функции Sirt4 и Sirt5 пока неизвестны. Мутации в гене белка Sirt6 приводят к преждевременному старению.

НЕКОТОРЫЕ МИШЕНИ БЕЛКА SIRT1 Fox01, Fox03 и Fox04: факторы транскрипции генов, влияющих на работу защитных систем клетки и метаболизм глюкозы. Гистоны Н3, Н4 и Н1: участвуют в упаковке ДНК в хромосомах. Ku70: фактор транскрипции, способствующий репарации ДНК и делению клетки. МуоD: фактор транскрипции, способствующий формированию мышц и ликвидации повреждений тканей. NCoR: регулирует работу многих генов, в том числе, влияющих на метаболизм жиров, воспалительные процессы и функционирование других регуляторных белков, таких как PGC-1. NF-кB: фактор транскрипции, участвующий в регуляции воспалительной реакции, выживаемости клеток и их роста. P300: регуляторный белок, участвующий в ацетилировании гистонов. P53: фактор транскрипции, запускающий апоптоз поврежденных клеток. PGC-1: регулирует процесс дыхания клеток и, по-видимому, играет ключевую роль в развитии мышц.

Июнь 2006

Небезызвестный белок сиртуин, как оказалось, действительно отсрочивает старость - правда, для этого ему нужно находиться в определённых зонах гипоталамуса , главного эндокринного регулятора организма.

Сиртуин - один из самых популярных белков в современной молекулярной биологии, а всё потому, что сначала его (и его ген) объявили источником вечной молодости , а потом бросились это усиленно опровергать. Масла в огонь добавляло и то, что сиртуин, как утверждали его поклонники, связывал продолжительность жизни с умеренностью в пище и с вином: уровень этого белка повышался при низкокалорийной диете и при употреблении ресвератрола, содержащегося в винах (впрочем, не только в них). (Одновременно у сиртуина обнаруживались и другие любопытные свойства: он, к примеру, ухудшал настроение .)

Вечной молодости теперь фонтанирует из гипоталамуса.
Впоследствии оказалось, что сиртуин тут, возможно, вообще ни при чём, а продолжительность жизни увеличивается в связи с сопутствующими изменениями в геноме, которые происходят при манипуляциях экспериментаторов с сиртуином. Иными словами, эффект от сиртуина едва не оказался артефактом. С другой стороны, появились подозрения, что и с вином тут не всё так гладко, что винные вещества влияют на сиртуин сильно опосредованно и только в искусственных экспериментальных условиях. На выручку бросились самые преданные «фанаты» этого белка - и им удалось показать, что винный ресвератрол всё-таки напрямую влияет на сиртуин. Однако более интригующий вопрос - как обстоят дела со связью сиртуина и продолжительности жизни - оставался без ответа.

И всё-таки, по-видимому, правда тут на стороне адептов сиртуина . Группе исследователей под руководством Синъитиро Имаи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США) удалось доказать, что уровень этого белка действительно связан как с увеличением продолжительности жизни, так и с умеренностью в еде. Правда, чтобы продемонстрировать это, учёным пришлось в прямом смысле слова залезть в голову: свои замечательные свойства сиртуин проявлял, находясь в нейронах гипоталамуса.

Учёные работали с мышами, запрограммированными на перепроизводство сиртуина. Только у одних животных такое перепроизводство было по всему организму, а у иных - лишь в определённых тканях. Так удалось выяснить, что для увеличения продолжительности жизни нужно, чтобы сиртуин был активен именно в мозге.

Причём увеличение срока жизни в этом случае было точно таким, как и у обычных мышей на низкокалорийной диете. С другой стороны, если уровень сиртуина в мозге был повышен, мыши могли есть что угодно и когда угодно: они всё равно жили дольше.

Удлинение жизни сопровождалось комплексом физиологических и поведенческих особенностей: животные были более активны по ночам (то есть тогда, когда им и полагается быть активными), у них повышалась температура тела и расход кислорода, улучшалось состояние мышц, при этом днём они спали крепче. Эти изменения, а также прирост срока жизни касались обоих полов - и самцов, и самок.

Насколько же удлинилась продолжительность жизни мышей? Как пишут г-н Имаи и его коллеги в Cell Metabolism, долголетие самок увеличилось на 16%, самцов - на 9%. В пересчёте на человеческие лета это значит, что женщина вполне может дожить до ста лет, а мужчина без проблем дотянет до восьмидесяти.

Учёные также отмечают, что у мышей с повышенным сиртуином в мозге реже развивались онкологические заболевания. Что же до старения, то тут эффект от белка состоял в том, что он сдвигал момент запуска процессов старения, но не его ритм. То есть старение само по себе не замедлялось, но позже начиналось: сиртуину и впрямь больше соответствует сравнение с «источником молодости».

Мозг, однако, довольно большой орган, даже у мыши, и исследователи попытались определить, какая именно область мозга нуждается в сиртуине, чтобы замедлить старение.

Поиски привели к дорсолатеральным и латеральным ядрам гипоталамуса (гипоталамус вообще принимает самое деятельное участие в регуляции обмена веществ, а латеральные ядра гипоталамуса, как известно, регулируют пищевое поведение). Сиртуин делал нейроны более чувствительными к орексинам, нейропептидным гормонам, которые опять же влияют на обмен веществ, а также участвуют в регуляции цикла сна и бодрствования.

Однако в данном случае, по словам учёных, совместное действие сиртуина и орексинов стимулировало интенсивные сигналы, которые гипоталамус отправляет мышцам. Эти сигналы вызывают физиологические перестройки в мышечной ткани (хотя что за механизм позволяет нейронам гипоталамуса столь точно сосредоточиться на мышцах, исследователи пока не знают), и замедление старения было заметно прежде всего в мышцах.

То есть получается следующая схема: повышенный уровень сиртуина вызывает специфическую активность некоторых зон гипоталамуса, направленную на мышцы, которые по указке «сверху» начинают как-то иначе себя вести: у них меняется метаболизм и замедляется старение. И то же самое происходит, когда организм получает лишь необходимый минимум калорий.

Тут нетрудно заметить некоторую неполноту объяснения: старение, очевидно, замедляется во всём организме, а не только в мышцах; кроме того, мыши-долгожители демонстрировали комплексные изменения в своей физиологии. И поэтому можно было бы спросить, что происходит во всех остальных тканях: то ли они получают индивидуальные инструкции из мозга, то ли перестройки в метаболизме мышц сказываются и на прочих органах. Впрочем, во всяком случае исследователи теперь могут сказать, что связь между продолжительностью жизни и сиртуином действительно есть.

Подготовлено по материалам Вашингтонского университета в Сент-Луисе.

10 Февраля 2010

La Vie en Rouge
«Жизнь в красном»: полезные свойства красного вина с точки зрения науки – миф или...?
Валерий Юдин, Еженедельник «Аптека»

«Мера жизни не в ее длительности, а в том, как вы ее использовали»
Мишель де Монтень

Не однажды мы слышали или читали о положительном влиянии умеренного употребления сухого красного вина на здоровье человека. Впрочем, положение о его терапевтических свойствах было известно еще на заре человеческой цивилизации, – еще тогда вино стало глобальным социо-религиозным символом, ассоциирующимся с множеством преимуществ, в том числе оно наделялось лечебными и магическими свойствами.

Висенте Хуан Масип (Vicente Juan Masip). Тайная вечеря. 1560-е гг. Музей Прадо

Ныне царящее популярное мнение о пользе умеренного употребления вина впервые было высказано отцом медицины – Гиппократом. Вместе с тем польза красного вина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний впервые стала центром научного исследования лишь относительно недавно – после того, как в 1992 г. французскими учеными Сержем Рено (Serge Renaud) и Мишелем де Лоржерилем (Michel de Lorgeril) в журнале «The Lancet» были опубликованы результаты исследования, согласно которому у французов наблюдается низкий уровень смертности вследствие ишемической болезни сердца, несмотря на такое же высокое потребление жиров, как у других европейцев и американцев, а также невзирая на распространенность среди них других факторов риска, в том числе и курения. Это явление было названо «французским парадоксом» (french paradox ), который ученые объясняют присущей французам «средиземноморской диетой», включающей сравнительно большое потребление красного сухого вина (Renaud S., de Lorgeril M., 1992).

В 1997 г. результаты голландского эпидемио-логического исследования показали, что уровень заболевания коронарных артерий у мужчин пожилого возраста обратно пропорционален употреблению ими флавоноидов, которые содержатся, в том числе, в красном вине (Hertog M.G., Feskens E.J., Kromhout D., 1997). Затем, в результате других исследований, было показано или подтверждено антиоксидантное, гипохолестеринемическое, кардиопротекторное, противораковое действие красного вина и/или биологически активных веществ, входящих в его состав (Wu J.M., Wang Z.R., Hsieh T.C. et al., 2001; Das D.K., Maulik N., 2006; Das S., Santani D., Dhalla N.S., 2006; Das S., Das D.K., 2007; Penumathsa S.V., Maulik N., 2009).

Среди таких компонентов был обнаружен флавоноид ресвератрол , обладающий антиоксидантными свойствами и относящийся к классу биологически активных веществ – сиртуинов.

Сиртуины (sirtuins; от англ. Silent Information Regulator 2 (Sir2) proteins) – класс ферментов, обнаруженных во всех организмах, от бактерий до человека. Предполагается, что сиртуины регулируют процессы старения, транскрипции, апоптоза и сопротивляемость стрессу (например, голоданию) и отвечают за продолжительность жизни некоторых организмов. Название Sir2 применяется относительно дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), у которых был обнаружен данный фермент, плодовых мух Drosophila melanogaster и круглых червей Caenorhabditis elegans. Подобные белки, характерные для прочих дрожжей, называются Hst1, а для людей – SIRT1

Ресвератрол содержится в кожуре и косточках винограда и именно из них попадает в красное вино в процессе его созревания. В экстремальных условиях это вещество вырабатывается не только виноградом, но и многими другими растениями. Подобными свойствами обладает около 2 десятков других веществ, синтезируемых растениями в ответ на стресс. Лет пять назад многие исследователи выдвигали или поддерживали гипотезу о том, что данное вещество – ресвератрол – способно не только помогать нам противостоят-ь стрессу (повышению температур, голоду), но и замедлить процессы старения, о чем речь пойдет ниже (рис. 1).

«Вечно молодой, вечно пьяный»

Полезные свойства ресвератрола, как полагают, связаны с его способностью активировать фермент Sir2 (от англ. silent information regulator – регулятор замалчивания информации), относящийся к группе сиртуинов, которые еще 10 лет назад связывали с долгожительством. Именно тогда профессор биологии Леонард Гуарент-е (Leonard P. Guarente) из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) в Кембридже (США) обнаружил, что продолжительность жизни дрожжей при добавлении им дополнительных копий гена, кодирующего фермент Sir2, значительно выше, чем у тех, которые имеют стандартный набор данного гена (Kaeberlein M., McVey M., Guarente L., 1999). Четыре года спустя Дэвид Синклер (David Sinclair), постдокторант вышеупомянутого профессора Л. Гуаренте, опубликовал работу, в которой показал, что ресвератрол способен активировать сиртуины в дрожжах и таким образом увеличивать продолжительность их жизни (Howitz K.T., Bitterman K.J., Cohen H.Y. et al., 2003). Д. Синклер в дальнейшем продолжил свою работу по изучению данного вещества. Своими исследованиями он продемонстрировал, что у круглых червей, которые питались ресвератролом, наполовину увеличивалась продолжительность жизни (Wood J.G., Rogina B., Lavu S. et al., 2004). При этом ученых поразило не столько сходство реакции разных организмов, сколько тот факт, что данный феномен наблюдался у взрослого червя, чьи клетки уже не делятся и у которого репликативный механизм старения, свойственный дрожжам, не действует.

Возник логичный вопрос: каким образом «работает» ген, кодирующий белок Sir2?

«Вы когда молчите, вас приятно слушать…»

Исследователи обнаружили, что данный ген кодирует фермент, обладающий необычными свойствами. Молекула ДНК в клетке находится в компактной форме: она намотана на «катушки», образованные гистонами (ядерными белками, необходимыми для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосомы; существует пять типов гистонов, названных H1, H2A, H2B, H3, H4 и Н5 – рис. 2).

С активацией транскрипции ДНК происходит ацетилирование гистонов под действием фермента гистон-ацетилтрансферазы (англ. histone acetyltransferases – HAT). Присоединенные к гистонам ацетильные группы выполняют роль «химических меток», при помощи которых поддерживается нужная плотность упаковки ДНК: ацетилирование гистонов вносит отрицательный заряд на их поверхность, что приводит к отталкиванию гистонов друг от друга. В результате закрытая до этого ДНК становится доступной для ферментов, осуществляющих транскрипцию. Если часть этих «меток» удалить, то ДНК наматывается на гистоновую «катушку» слишком туго, и ферменты, обеспечивающие вычленение из нее кольцевых рибосомных ДНК (рДНК), отвечающих за синтез компонентов рибосом, оказываются заблокированными. Участки ДНК в таком сверхплотном состоянии называются молчащими (англ. silent ), потому что ни один из их генов не может быть активирован.

Ученые выяснили, что белок Sir2 являе-тся одним из ферментов, который отщепляе-т от гистонов ацетильные группы и таким образом участвует в поддержании генов в «молчащем» состоянии. Данный фермент активен лишь в присутствии кофермента никотинамид-аденин-динуклеотида (nicotinamide adenine dinucleotide – NAD +), участвующего в большинстве метаболических процессов. А, следовательно, была найдена и взаимосвязь между характером питания и старением.

Меньше жуешь – дольше живешь?

Возможно, кто-то удивится, однако, считают ученые, продолжительность жизни напрямую зависит от количества потребляемых калорий. Режим ограничения обычно заключается в уменьшении количества потребляемой пищи на 30–40% по сравнению с тем, что считается нормой для данного вида. Абсолютно все живые существа – от крыс и мышей до собак и приматов – на такой диете не только живут дольше, но и отличаются лучшим состоянием здоровья: снижае-тся частота возникновения многих заболеваний, включая такие, как рак, сахарный диабет и нейро-дегенеративные расстройства. Однако репродуктивные способности, отмечают исследователи, при этом ослабевают.

Ученые достаточно долго полагали, что при сниженном количестве потребляемой пищи замедляется метаболизм, а с ним уменьшается количество образующихся при этом токсинов, побочных продуктов пищеварительного процесса. Сегодня такая точка зрения признана ошибочной – низкокалорийная диета вовсе не замедляет метаболизм ни у млекопитающих, ни у низших организмов. Напротив, считают Д. Синклер и Л. Гуаренте, происходит ускорение и изменение обмена веществ. Дефицит калорий выступает таким же биологическим фактором стресса, как и недостаток пищи, который включает защитные системы организма, мобилизуя их на борьбу за выживание. У млекопитаю-щих при этом меняется эффективность работы клеточных систем репарации и производства энергии, отсрочивается апоптоз (запрограммированная гибель клеток).

В опытах на дрожжах было выявлено, что дефицит питательных веществ запускает у них механизмы, повышающие ферментативную активность Sir2, при одном из которых активируется получение энергии и в качестве побочного продукта образуется NAD + (который активирует Sir2) и одновременно снижается уровень его антагониста – восстановленной формы никотинамид-аденин-динуклеотида (NADH), которая инактивирует Sir2. Очевидно, что, изменяя соотношение NAD + /NADH в клетке, возможно влиять и на активность Sir2, а, следовательно, и на продолжительность жизни.

Не прими, господи, за пьянство – прими за лекарство

В 2007 г. Д. Синклер и «Sirtris Pharmaceuticals Inc.» – биофармацевтическая компания, которую Д. Синклер основал совместно с венчурным капиталистом Кристофом Вестфалем (Christoph Westphal) в Кембридже (Массачусетс, США), чтобы разрабатывать активаторы сиртуинов, – после проведения скрининга получили большое количество низкомолекулярных соединений, среди которых велся поиск активаторов сиртуина млекопитающих – SIRT1. Результаты данного исследования были опубликованы в журнале «Nature» (Milne J.C., Lambert P.D., Schenk S., 2007). Исследователями было обнаружено три вещества (SRT1720, SRT2183, SRT1460), активность которых в отношении активации данного энзима была более чем в 1 тыс. раз мощнее по сравнению с ресвератролом (Milne J.C., Lambert P.D., Schenk S. et al., 2007). Кроме того, одно из обнаруженных веществ показало способность повышать чувствительности к инсулину у тучных мышей и крыс, таким образом, предполагая возможность применения этих новых веществ в лечении сахарного диабета II типа. Менее года спустя, в конце апреля 2008 г., британская мультинациональная фармацевтическая компания «GlaxoSmithKline plc» приобрела «Sirtris Pharma» за 720 млн дол. США. Два препарата данной компании в настоящее время проходят II фазу клинических исследований – первый по поводу лечения рака и оба – относительно терапии сахарного диабета II типа.

Между первой и второй…

Однако оптимизм относительно потенциальных свойств данных веществ со временем был несколько омрачен сообщениями о результатах исследований, согласно которым ресвератрол непосредственно не активизирует SIRT1, а активен лишь будучи ковалентно связанным с флуорофором – именно этот конъюгат и определялся во время предыдущих скринингов, а также показывал эффективность в отношении повышения активности SIRT1 в ранее проведенных исследованиях (Kaeberleina M., McDonaghc T., Heltweg B. et al., 2005; Beher D., Wu J., Cumine S. et al., 2009). А результаты исследования, опубликованные 8 января этого года в журнале «The Journal of Biological Chemistry», вызвали еще больше разногласий между теми, кто верит в уникальные свойства ресвератрола, и теми, кто думае-т, что это «слишком хорошо, чтобы быть правдой» (Pacholec M., Chrunyk B.A., Cunningham D. et al., 2010).

В настоящее время исследователи во главе с биохимиком Кеем Аном (Kay Ahn) из департамента кардиоваскулярных, метаболических и эндокринных заболеваний и структурной биологии (Departments of Cardiovascular, Metabolic and Endocrine Diseases and Structural Biology) лаборатории «Pfizer Global Research and Development» американской корпорации «Pfizer Inc.» подтвердили, что молекулы, выделенные учеными «Sirtris Pharma», непосредственно не активируют SIRT1, если только не образуют конъюгатов с флуорофорами (Pacholec M., Chrunyk B.A., Cunningham D. et al., 2010).

«Нет неудачных экспериментов, есть эксперименты с неожиданным концом»
(Ричард Бакминстер)

Несмотря на такой «конфуз», Л. Гуаренте, являющийся в настоящее время научным консультантом «Sirtris Pharma», считает, что подобные результаты последних исследований не должны расстраивать или вселять беспокойства. Хотя синтезированные его компанией вещества и способны «работать» in vitro и лишь в виде флуо-ро-форконъюгированных пептидов, однако совершенно по-иному, говорит он, обстоит ситуация in vivo . Так, журнал «Nature», среди прочих, опубликовал результаты исследований, согласно которым активность фермента SIRT1 была выше в клеточной культуре и на животных моделях после введения веществ, найденных «Sirtris Pharma». Кроме того, ресвератрол не оказывал никакого влияния на продолжительность жизни дрожжей, у которых отсутствовал ген, кодирующий фермент Sir2, тем самым указывая, что активность этого фермента зависит от наличия данного гена (Howitz1 K.T., Bitterman K.J., Cohen H.Y. et al., 2003).

В то же время согласно заявлению, сделанному «GlaxoSmithKline», результаты исследования К. Ана исключают любую возможность прямой активации SIRT1 вне эксперимента in vitro . Однако все же остаются еще те, кого данные результаты не останавливают. Другой бывший работник лаборатории Л. Гуаренте Брайан Кеннеди (Brian Kennedy), являющийся в настоящее время сотрудником Вашингтонского университета (University of Washington) в Сиэтле, указывает, что результаты исследований на клеточных культурах являются достаточно сложным для интерпретации, особенно потому, что ресвератрол, как полагают, взаимодействует со многими ферментами. Б. Кеннеди, в 2005 г. ставший первым из тех, кто сообщил, что ресвератрол активизирует SIRT1 только лишь in vitro и лишь будучи конъюгированным с флуорофорами, считает, что ресвератрол не проявляет специфичности, но все же может быть эффективен in vivo . Остае-тся лишь загадкой, что именно активизируе-т этот процесс-мишень и вряд ли SIRT1 является той самой ключевой мишенью.

Горе от вина

Во второй части последнего своего исследования К. Ан попытался также воспроизвести результаты, полученные в лаборатории «Sirtris Pharma» по снижению уровня глюкозы в крови у подопытных мышей, страдающих ожирением. При этом результат оказался плачевным – несколько из подобных мышей даже умерли, несмотря на то что получали ту же самую дозу SRT1720, SRT2183, SRT1460 и ресвератрола, которая была указана в статье, опубликованной в «Nature». Однако при этом К. Ан поспешил подчеркнуть, что эксперименты, проводящиеся in vivo разными исследователями, могут несколько отличаться друг от друга. «В нашем случае, – отметил он, – мы не наблюдали благоприятных эффектов, однако мы не хотим делать далеко идущих заключений на основе этих результатов».

Одна из причин такого несовпадения результатов, считает Д. Синклер, заключается в том, что К. Ан и его коллеги не располагали полной информацией о характеристиках изучаемых веществ, которые они для своего исследования синтезировали сами. Таким образом, полагает он, невозможно знать наверняка, насколько чистыми были эти вещества и вообще являются ли они теми же, что были синтезированы учеными из «Sirtris Pharma». А факт гибели подопытных животных, полагает Д. Синклер, указывает на то, что, вероятно, вещества не были достаточно очищены.

Те, кто скептически относится к результатам, полученным ранее Д. Синклером, продолжают сомневаться. Энтузиазм по поводу активаторов сиртуинов, синтезированных компанией «Sirtris Pharma», и ресвератрола был преждевременным, – полагает Ричард Миллер (Richard Miller), сотрудник гериатрического центра Мичиганского университета (University of Michigan Geriatrics Center) в Энн-Арбор (штат Мичиган, США), обнаруживший, что активирование метаболизма увеличивает продолжительность жизни млекопитающих (Harrison D.E., Strong R., Sharp Z.D., 2009). Данные вещества, считает он, вполне могут оказывать положительное воздействие на здоровье, однако самые первые результаты не представляются достаточно убедительными, а все последующие факты предполагают, что система окажется намного более сложной, чем это могло казаться раньше.

Впрочем, растущее количество исследований, демонстрирующих благоприятные эффекты сиртуинов и ресвератрол-а, не способствует тому, чтобы ученые поспешили списать вновь открытые вещества со счетов. «Если бы меня попросили перечислить десять белков, которые заслуживают наибольшего внимания в связи со старением млекопитаю-щих, то сиртуины были бы в этом списке, – говорит Р. Миллер. – Единственное, они бы не были в начале списка».

…Как говорил один персонаж из фильма «Карнавальная ночь», «есть ли жизнь на Марсе, нет ли жизни на Марсе – это науке неизвестно». Пожалуй, пока что наука не может наверняка сказать также и о выгодах от вина: есть ли «жизнь» в красном, нет ли «жизни» в красном… Но как бы там ни было, все же мы будем ценить его в первую очередь за богатый букет и вкус. Главное, не забывать при этом совета Авиценны: «Вино наш друг, но в нем живет коварство: пьешь много – яд, немного пьешь – лекарство».

Эйдан Гоггинс и Глен Маттен, разработчики этого принципа питания, утверждают, что продукты, содержащие особый тип протеина (сиртуиновые активаторы), запускают процесс жиросжигания в организме. А это значит, что мы должны есть их чаще и в больших количествах!

Как сиртуиновая диета влияет на здоровье

Если верить Гоггинсу и Маттен, диета не только поможет ощутить всплеск энергии, но также поспособствует увеличению мышечной массы, избавлению от лишних килограммов, улучшению метаболизма.

Побочные эффекты

Несмотря на то, что авторы методики уверяют, будто их диета — это скорее история о здоровом образе жизни, нежели о каких-то заметных изменения в весе, особо наблюдательные критики замечают, что книга Гоггинса и Маттен сопровождается слоганом: «Похудей на 7 фунтов за 7 дней!» Один фунт (примерно полкилограмма) — это уже довольно ощутимая потеря в весе, которая может не очень хорошо сказаться на здоровье. Кроме того, в вине содержатся токсины, а это значит, что как сиртуиновый активатор оно, может, прекрасно себя зарекомендовало, но в качестве ежедневного элемента диеты все же не подходит.

Как ясно из слогана, авторы предлагают похудеть за довольно короткий срок — одну неделю. Более того, в книге обозначено строгое количество калорий, которые мы должны получать ежедневно. В первые три дня — 1000 калорий, затем — 1500, а оставшееся время заполнить зелеными соками и продуктами, богатыми сиртуином.

10 продуктов, содержащих сиртуин:

Красное вино, темный шоколад, зеленый чай, каперсы, цитрусовые фрукты, яблоки, черника, петрушка, куркума, кейл.

Звезды, которые соблюдают сиртуиновую диету

Белки сиртуины , которые, как полагалось, значительно увеличивают продолжительность жизни целого ряда организмов и даже успели стать мишенью антивозрастных кремов, на самом деле не имеют ничего общего с процессом старения. Об этом свидетельствует новое исследование, финансируемое Wellcome Trust и Европейским союзом.

Активность гена сиртуина связывалась учеными со старением и продолжительностью жизни организмов, обычно используемых в качестве моделей биологии старения человека – дрожжей, червей-нематод и плодовых мушек. Исследователи пришли к выводу, что гиперэкспрессия этого гена значительно увеличивает продолжительность жизни этих животных (у червей-нематод на целых 50 процентов).

Кроме того, в целом ряде исследований была установлена связь между сиртуинами и ограничением питания . Низкокалорийное питание увеличивает продолжительность жизни многих организмов, включая некоторых млекопитающих. Эксперименты показывали, что это происходит за счет активации синтеза сиртуинов.

Результаты этих исследований, конечно, не могли не вызвать большого интереса как со стороны научных кругов, так и средств массовой информации. Кодирующий сиртуин ген уже успели окрестить «геном долголетия». Появился целый ряд косметических средств, содержащих ресвератрол – вырабатываемое растениями вещество, в ничтожно малых количествах содержащееся в красном вине и, как считалось, активирующее сиртуины. Однако последующие исследования зародили серьезные сомнения в научной корректности этих результатов.

В только что опубликованной в журнале Nature статье приводятся почти неоспоримые доказательства того, что эффект увеличения продолжительности жизни животных, наблюдаемый в более ранних работах, на самом деле не связан с сиртуином.

Руководитель исследования доктор Дэвид Джемс (David Gems) и его коллеги из Института здорового старения (Institute of Healthy aging) при Университетском колледже Лондона (University College London) вместе с учеными из Вашингтонского университета (University of Washington) в Сиэтле и Университета Земмельвайса (Semmelweis University) в Будапеште провели ряд экспериментов на двух штаммах генетически модифицированных червей Caenorhabditis elegans . Оба штамма ранее уже использовались в двух разных исследованиях. В организмах таких червей ген сиртуина гиперактивен.

Как и ожидалось, черви обоих штаммов жили дольше, чем контрольные животные дикого типа. Однако после того, как было предпринято все необходимое, чтобы гарантировать, что единственным различием между контрольными и модифицированными животными является повышенный уровень сиртуина, обнаружилось, что эффект увеличения продолжительности жизни исчез. Это означало, что за него отвечают какие-то другие генетические факторы. Как предполагают ученые, в одном из двух штаммов эффект увеличения продолжительности жизни, вероятно, связан с мутацией в гене, участвующем в развитии нервных клеток.

Затем, в сотрудничестве со своими коллегами из Университета Мичигана (University of Michigan), английские ученые перешли к экспериментам на трансгенных плодовых мушках Drosophila melanogaster с высокими уровнями сиртуина. Эта трансгенная модель тоже была предметом исследования, показавшего, что гиперэкспрессия гена сиртуина увеличивает продолжительность жизни мушек.

Ученым удалось показать, что причиной увеличения продолжительности жизни мушек являются другие генетические факторы. Кроме того, они создали новый штамм дрозофил с еще более высоким уровнем экспрессии сиртуина. Однако и эти мушки не стали долгожителями.

Попытки активировать ресвератролом синтетический сиртуин плодовых мушек также закончились полной неудачей. Ни английским, ни американским лабораториям, использовавшим разные методики, не удалось продемонстрировать никакой активации.

Наконец, исследователи перепроверили утверждение о том, что ограничение питания увеличивает продолжительность жизни за счет активации сиртуина. Эксперименты на мутантных мушках, не имеющих гена сиртуина, показали, что ограничение питания все равно увеличивает продолжительность жизни. Таким образом, этот фактор работал независимо от сиртуина.

«Это удивительные результаты. Мы перепроверили ключевые эксперименты, связывающие сиртуин с продолжительностью жизни животных, и ни в одном из них, при пристальном рассмотрении, сиртуин не выдержал проверки. Сиртуины отнюдь не являются ключом к долгожительству и не имеют ничего общего с увеличением продолжительности жизни. Но в определенном смысле это хорошая новость: в конце концов, пересмотр старых идей так же важен для научного прогресса, как и выдвижение новых. Наша работа должна помочь перенаправить научные усилия на те процессы, которые действительно контролируют процесс старения», – прокомментировал результаты исследований доктор Джемс.